Fáze II jednoramenné studie vysoce biologicky dostupné kurkuminy jako neoadjuvantní chemoradioterapie u středně a nízko položeného karcinomu rekta: Integrovaná klinická a translační analýza nádorové tkáně (BCMRECRAD)

Tato klinická studie fáze II s jedním ramenem zkoumá bezpečnost, snášenlivost a terapeutický potenciál kurkuminu s vysokou biologickou dostupností (BCM-95®) podávaného současně s neoadjuvantní chemoradioterapií (nCRT) u pacientů s adenokarcinomem středního až dolního rekta. Studie je navržena a prováděna v nemocnici Chang Gung Memorial Hospital, Linkou (Tchaj-wan), se schválením etické komise a v souladu s pravidly správné klinické praxe (GCP).

Vědecké pozadí a odůvodnění

Kurkumin (diferuloylmetan) je hydrofobní polyfenol extrahovaný z kurkumy dlouhé s rozsáhlými protizánětlivými, antioxidačními a protinádorovými vlastnostmi zprostředkovanými potlačením NF-κB, STAT3, COX-2 a mnoha buněčných signálních drah. V preklinických modelech kurkumin inhibuje radiací indukovanou aktivaci NF-κB a zvyšuje radiosenzitivitu buněčných linií kolorektálního karcinomu, zatímco chrání normální střevní epitel před mukozálním poškozením indukovaným irinotekanem zmírněním oxidačního a endoplazmatického retikulačního stresu. Navzdory vynikajícímu orálnímu bezpečnostnímu profilu (FDA GRAS oznámení č. 686) má konvenční kurkumin extrémně nízkou systémovou biologickou dostupnost kvůli špatné rozpustnosti a rychlému metabolismu.

BCM-95® Kurkumin je patentovaná formulace, která kombinuje 95 % kurkuminoidů s esenciálními oleji z kurkumy, zlepšující vstřebávání přibližně sedminásobně ve srovnání se standardním kurkuminem. Vzhledem ke své dvojí schopnosti radiosenzibilizovat nádorovou tkáň a chránit normální sliznici může BCM-95® Kurkumin zmírnit radiací indukovanou enteritidu a zároveň zvýšit regresi nádoru a míry patologické kompletní odpovědi (pCR) po nCRT.

Cíle

Primární cíl: Vyhodnotit, zda orální BCM-95® Kurkumin může snížit výskyt a závažnost radiací indukované gastrointestinální toxicity, zejména proktitidy/enteritidy stupně ≥ 3, během nCRT.

Sekundární cíle: Posoudit zlepšení léčebné odpovědi (klinické a patologické míry CR, stupeň regrese nádoru), míru dokončení léčby a indexy kvality života; a prozkoumat protinádorové a imunomodulační mechanismy prostřednictvím translačních analýz nádorových a krevních vzorků.

Přehled studie

Celkem 72 pacientů s adenokarcinomem rekta stadia II–III (středního až dolního) obdrží standardní dlouhodobou nCRT (50,4 Gy ve 28 frakcích s concurrent fluoropyrimidinovou chemoterapií) nebo ekvivalentní krátkodobou radioterapii plus chemoterapii, spolu s orálním BCM-95® Kurkuminem 3 g denně. Léčba začíná současně s chemoterapií a pokračuje po celé období nCRT. Následná péče zahrnuje chirurgickou resekci nebo strategii pozorování a čekání na základě klinické odpovědi.

Každý účastník podstoupí sériové hodnocení:

Výchozí stav: anamnéza, kolonoskopie, pánevní MRI, CT staging, laboratorní profil a CEA.

Během terapie: dvoutýdenní hematologické a biochemické testy; hodnocení nežádoucích příhod (CTCAE v5.0, kritéria RTOG/EORTC).

Po radioterapii (2–3 týdny): kolonoskopie hodnocená podle Vídenského rektoskopického skóre ke kvantifikaci akutní proktitidy.

Po dokončení nCRT: pánevní MRI a kolonoskopie pro hodnocení klinické odpovědi.

Chirurgie nebo pozorování a čekání: histopatologické vyšetření pro pCR a stupeň regrese nádoru.

Translační výzkum zahrnuje multiplexní imunohistochemii na párových nádorech a přilehlé sliznici (před léčbou, po radioterapii, po CRT) a periferní krevní analýzy pro fenotypizaci imunitních buněk (panel BD FACSymphony), profilování cytokinů (pole MILLIPLEX) a monitorování cirkulující nádorové DNA (ctDNA). Tyto studie mají za cíl korelovat molekulární a imunitní změny s klinickými výsledky.

Nastupující kohorta (bezpečnostní úvod)

Před plným náborem proběhne nastupující fáze zahrnující 6 pacientů. Omezující dávkové toxicity (DLTs) zahrnují nežádoucí příhody (AEs) nehematologické stupně ≥ 3 (kromě očekávané nevolnosti/zvracení), ALT/AST > 3×ULN (potvrzené) nebo > 5×ULN kdykoli, bilirubin > 2×ULN se zvýšením jaterních enzymů, hematologickou toxicitu stupně 4 > 7 dní, nebo jakoukoli toxicitu vyžadující přerušení léčby > 2 týdny. Pokud ≤ 1/6 pacientů vyvine DLT, studie pokračuje k plnému náboru fáze II (n = 72).

Koncové body

Primární koncový bod: Výskyt gastrointestinální toxicity (enteritidy/proktitidy) stupně ≥ 3 hodnocené podle NCI CTCAE v5.0 a kritérií RTOG/EORTC.

Sekundární koncové body: (1) Vídenské rektoskopické skóre; (2) jakékoli nežádoucí příhody stupně III během terapie; (3) míra klinické CR (RECIST v1.1); (4) míra patologické CR; (5) míra dokončení léčby.

Průzkumné koncové body: tříletá míra onemocnění souvisejícího s neúspěchem, pětileté celkové přežití a molekulární/imunologické korelace.

Statistické úvahy

Velikost vzorku (n = 72, 64 hodnotitelných) byla vypočtena exaktním testem jedné proporce (80 % síla, α = 0,05) k detekci 15% absolutního snížení akutní radiační proktitidy (30 % → 15 %). Analýzy účinnosti a bezpečnosti následují zásadu záměru k léčbě. Kategorické proměnné budou analyzovány χ² nebo Fisherovým exaktním testem; spojité proměnné t nebo Mannovým–Whitneyho U testem; přežití Kaplanovou–Meierovou a log-rank testy (p < 0,05 oboustranné). Analýzy budou provedeny v SPSS v24.

Monitorování bezpečnosti a etika

Bezpečnost je průběžně hodnocena prostřednictvím dvoutýdenních laboratorních testů a dokumentace AEs. Kurkumin je pozastaven, pokud ALT/AST > 3×ULN, dokud se neobnoví. Závažné nežádoucí příhody (SAEs) jsou hlášeny etické komisi Chang Gung podle institucionální politiky. Studie následuje Helsinskou deklaraci a standardy GCP. Všichni účastníci poskytují písemný informovaný souhlas. Důvěrnost je zachována prostřednictvím kódovaných identifikátorů; přístup k datům je omezen na autorizované vyšetřovatele.

Plán monitorování dat a bezpečnosti (DSMP)

Přezkum náboru každé 3 měsíce hlavním vyšetřovatelem (PI).

Přezkum SAE čtvrtletně bezpečnostním pracovníkem.

Audit odchylek od protokolu měsíčně klinickým výzkumným koordinátorem.

Integrita dat kontrolována průběžně správcem dat. Veškerá zjištění jsou hlášena zadavateli a etické komisi.

Očekávaný dopad

Tato studie poskytne klinické a molekulární důkazy pro potenciál kurkuminu s vysokou biologickou dostupností jako bezpečného doplňku k neoadjuvantní chemoradioterapii u karcinomu rekta, s dvojím cílem snížit toxicitu související s léčbou a zvýšit nádorovou odpověď a dlouhodobé onkologické výsledky. Pokud se prokáže jako prospěšný, kurkumin by mohl být nákladově efektivní, přírodní a snadno implementovatelnou pomocnou strategií pro zlepšení tolerance a kvality života u pacientů s karcinomem rekta podstupujících multimodální terapii.