Faza II pojedynczoramieniowego badania wysokobiodostępnej kurkuminy jako neoadjuvantowej chemioradioterapii w raku odbytnicy środkowej i dolnej: Zintegrowana analiza kliniczna i translacyjna tkanki guza (BCMRECRAD)

To badanie kliniczne fazy II z pojedynczą grupą ocenia bezpieczeństwo, tolerancję i potencjał terapeutyczny kurkuminy o wysokiej biodostępności (BCM-95®) podawanej jednocześnie z neoadjuwantową chemioradioterapią (nCRT) u pacjentów z gruczolakorakiem odbytnicy środkowej i dolnej. Badanie jest zaprojektowane i prowadzone w Szpitalu Pamięci Chang Gung w Linkou (Tajwan), z zatwierdzeniem komisji bioetycznej i zgodnie z wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej (GCP).

Tło naukowe i uzasadnienie

Kurkumina (diferuloilometan) jest hydrofobowym polifenolem ekstrahowanym z Curcuma longa o szerokich właściwościach przeciwzapalnych, przeciwutleniających i przeciwnowotworowych, pośredniczonych przez hamowanie NF-κB, STAT3, COX-2 i wielu szlaków sygnalizacji komórkowej. W modelach przedklinicznych kurkumina hamuje indukowaną promieniowaniem aktywację NF-κB i zwiększa promieniowrażliwość linii komórkowych raka jelita grubego, jednocześnie chroniąc prawidłowy nabłonek jelitowy przed uszkodzeniem błony śluzowej wywołanym przez irynotekan poprzez łagodzenie stresu oksydacyjnego i siateczki śródplazmatycznej. Pomimo doskonałego profilu bezpieczeństwa doustnego (FDA GRAS Notice No. 686), konwencjonalna kurkumina charakteryzuje się niezwykle niską ogólnoustrojową biodostępnością z powodu słabej rozpuszczalności i szybkiego metabolizmu.

Kurkumina BCM-95® to opatentowana formuła łącząca 95% kurkuminoidów z olejkami eterycznymi kurkumy, poprawiająca wchłanianie około siedmiokrotnie w porównaniu ze standardową kurkuminą. Biorąc pod uwagę jej podwójną zdolność do uwrażliwiania tkanki nowotworowej na promieniowanie i ochrony prawidłowej błony śluzowej, kurkumina BCM-95® może łagodzić popromienne zapalenie jelit, jednocześnie zwiększając regresję guza i wskaźniki patologicznej całkowitej odpowiedzi (pCR) po nCRT.

Cele

Cel główny: Ocena, czy doustna kurkumina BCM-95® może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie toksyczności żołądkowo-jelitowej wywołanej promieniowaniem, szczególnie zapalenia odbytnicy/jelit w stopniu ≥ 3, podczas nCRT.

Cele drugorzędne: Ocena poprawy odpowiedzi na leczenie (wskaźniki klinicznej i patologicznej CR, stopień regresji guza), wskaźnika ukończenia leczenia i wskaźników jakości życia; oraz badanie mechanizmów przeciwnowotworowych i immunomodulacyjnych poprzez analizy translacyjne próbek guza i krwi.

Przegląd badania

Łącznie 72 pacjentów z gruczolakorakiem odbytnicy w stadium II-III (środkowej i dolnej) otrzyma standardową długą nCRT (50,4 Gy w 28 frakcjach z równoczesną chemioterapią opartą na fluoropirymidynach) lub równoważną krótką radioterapię z chemioterapią, wraz z doustną kurkuminą BCM-95® 3 g dziennie. Leczenie rozpoczyna się jednocześnie z chemioterapią i trwa przez cały okres nCRT. Obserwacja obejmuje resekcję chirurgiczną lub strategię obserwacji i czekania w oparciu o odpowiedź kliniczną.

Każdy uczestnik przechodzi szeregowe oceny:

Wyjściowo: wywiad, kolonoskopia, MRI miednicy, tomografia komputerowa w celu określenia stopnia zaawansowania, profil laboratoryjny i CEA.

Podczas terapii: dwutygodniowe badania hematologiczne i biochemiczne; ocena zdarzeń niepożądanych (CTCAE v5.0, kryteria RTOG/EORTC).

Po radioterapii (2-3 tygodnie): kolonoskopia z oceną w skali Wiedeńskiej Rektoskopii w celu ilościowego określenia ostrego zapalenia odbytnicy.

Po zakończeniu nCRT: MRI miednicy i kolonoskopia w celu oceny odpowiedzi klinicznej.

Operacja lub obserwacja i czekanie: badanie histopatologiczne w celu oceny pCR i stopnia regresji guza.

Badania translacyjne obejmują wielokrotną immunohistochemię na sparowanych próbkach guza i przyległej błony śluzowej (przed leczeniem, po radioterapii, po CRT) oraz analizy krwi obwodowej w celu fenotypowania komórek immunologicznych (panel BD FACSymphony), profilowania cytokin (tablica MILLIPLEX) i monitorowania krążącego DNA nowotworowego (ctDNA). Badania te mają na celu skorelowanie zmian molekularnych i immunologicznych z wynikami klinicznymi.

Kohorta wstępna (faza bezpieczeństwa)

Faza wstępna z rekrutacją 6 pacjentów poprzedzi pełną rekrutację. Dozwolone toksyczności ograniczające dawkę (DLT) obejmują zdarzenia niepożądane niehematologiczne w stopniu ≥ 3 (z wyjątkiem oczekiwanych nudności/wymiotów), ALT/AST > 3×ULN (potwierdzone) lub > 5×ULN w dowolnym momencie, bilirubina > 2×ULN z podwyższeniem enzymów wątrobowych, toksyczność hematologiczna w stopniu 4 > 7 dni lub jakakolwiek toksyczność wymagająca przerwania leczenia > 2 tygodni. Jeśli ≤ 1/6 pacjentów rozwinie DLT, badanie przechodzi do pełnej rekrutacji fazy II (n = 72).

Punkty końcowe

Punkt końcowy główny: Częstość występowania toksyczności żołądkowo-jelitowej w stopniu ≥ 3 (zapalenie jelit/odbytnicy) oceniana według kryteriów NCI CTCAE v5.0 i RTOG/EORTC.

Punkty końcowe drugorzędne: (1) wynik w skali Wiedeńskiej Rektoskopii; (2) jakiekolwiek zdarzenia niepożądane stopnia III podczas terapii; (3) wskaźnik klinicznej CR (RECIST v1.1); (4) wskaźnik patologicznej CR; (5) wskaźnik ukończenia leczenia.

Punkty końcowe eksploracyjne: trzyletni wskaźnik niepowodzenia związanego z chorobą, pięcioletnie przeżycie całkowite oraz korelacje molekularne/immunologiczne.

Uwagi statystyczne

Wielkość próby (n = 72, 64 ocenialnych) została obliczona za pomocą dokładnego testu jednej proporcji (moc 80%, α = 0,05) w celu wykrycia 15% bezwzględnej redukcji ostrego popromiennego zapalenia odbytnicy (30% → 15%). Analizy skuteczności i bezpieczeństwa opierają się na zasadzie zamiaru leczenia. Zmienne kategoryczne będą analizowane za pomocą testu χ² lub dokładnego Fishera; zmienne ciągłe za pomocą testu t lub Manna-Whitneya U; przeżycie za pomocą testów Kaplana-Meiera i log-rank (p < 0,05 dwustronne). Analizy zostaną wykonane w SPSS v24.

Monitorowanie bezpieczeństwa i etyka

Bezpieczeństwo jest oceniane w sposób ciągły poprzez dwutygodniowe badania laboratoryjne i dokumentację zdarzeń niepożądanych. Kurkumina jest wstrzymywana, jeśli ALT/AST > 3×ULN, aż do ustąpienia. Poważne zdarzenia niepożądane (SAE) są zgłaszane do komisji bioetycznej Chang Gung zgodnie z polityką instytucjonalną. Badanie jest zgodne z Deklaracją Helsińską i standardami GCP. Wszyscy uczestnicy wyrażają pisemną świadomą zgodę. Poufność jest zachowana poprzez zakodowane identyfikatory; dostęp do danych jest ograniczony do upoważnionych badaczy.

Plan monitorowania danych i bezpieczeństwa (DSMP)

Przegląd rekrutacji co 3 miesiące przez głównego badacza.

Przegląd SAE kwartalnie przez oficera bezpieczeństwa.

Audyt odstępstw od protokołu miesięcznie przez koordynatora badań klinicznych.

Integralność danych sprawdzana ciągle przez menedżera danych. Wszystkie ustalenia są raportowane do sponsora i komisji bioetycznej.

Oczekiwany wpływ

To badanie dostarczy klinicznych i molekularnych dowodów na potencjał kurkuminy o wysokiej biodostępności jako bezpiecznego leczenia wspomagającego w neoadjuwantowej chemioradioterapii raka odbytnicy, z podwójnymi celami zmniejszenia toksyczności związanej z leczeniem i poprawy odpowiedzi guza oraz długoterminowych wyników onkologicznych. Jeśli okaże się korzystna, kurkumina mogłaby być opłacalną, naturalną i łatwo wdrażalną strategią adiuwantową poprawiającą tolerancję i jakość życia u pacjentów z rakiem odbytnicy poddawanych terapii wielomodalitycznej.