Фаза II однорукавого исследования высокобиодоступного куркумина в качестве неоадъювантной химиолучевой терапии при средне- и нижнеампулярном раке прямой кишки: комплексный клинический и трансляционный анализ опухолевой ткани (BCMRECRAD)

Это клиническое исследование II фазы с одной группой изучает безопасность, переносимость и терапевтический потенциал высокобиодоступного куркумина (BCM-95®), применяемого одновременно с неоадъювантной химиолучевой терапией (нХЛТ) у пациентов с аденокарциномой средней и нижней трети прямой кишки. Исследование разработано и проводится в Мемориальной больнице Чан Гун, Линькоу (Тайвань), с одобрения этического комитета и в соответствии с руководствами по надлежащей клинической практике (GCP).

Научная основа и обоснование

Куркумин (диферулоилметан) — это гидрофобный полифенол, экстрагируемый из Curcuma longa, обладающий выраженными противовоспалительными, антиоксидантными и противоопухолевыми свойствами, опосредованными подавлением NF-κB, STAT3, COX-2 и множественных клеточных сигнальных путей. В доклинических моделях куркумин ингибирует радиационно-индуцированную активацию NF-κB и повышает радиочувствительность линий клеток колоректального рака, одновременно защищая нормальный кишечный эпителий от индуцированного иринотеканом повреждения слизистой оболочки за счет снижения окислительного и эндоплазматического ретикулум стресса. Несмотря на отличный профиль пероральной безопасности (Уведомление FDA GRAS № 686), обычный куркумин характеризуется крайне низкой системной биодоступностью из-за плохой растворимости и быстрого метаболизма.

Куркумин BCM-95® — это запатентованная формула, сочетающая 95 % куркуминоидов с эфирными маслами куркумы, что улучшает всасывание примерно в семь раз по сравнению со стандартным куркумином. Учитывая его двойную способность радиосенсибилизировать опухолевую ткань и защищать нормальную слизистую оболочку, куркумин BCM-95® может ослаблять радиационно-индуцированный энтерит, одновременно усиливая регрессию опухоли и частоту патологического полного ответа (пПО) после нХЛТ.

Цели

Основная цель: Оценить, может ли пероральный куркумин BCM-95® снизить частоту и тяжесть желудочно-кишечной токсичности, индуцированной облучением, особенно проктита/энтерита степени ≥ 3, во время нХЛТ.

Вторичные цели: Оценить улучшение ответа на лечение (частота клинического и патологического полного ответа, степень регрессии опухоли), показатель завершения лечения и индексы качества жизни; и изучить противоопухолевые и иммуномодулирующие механизмы с помощью трансляционных анализов образцов опухоли и крови.

Обзор исследования

Всего 72 пациента со стадией II–III аденокарциномы средней и нижней трети прямой кишки получат стандартную длительную нХЛТ (50,4 Гр в 28 фракциях с одновременной химиотерапией на основе фторпиримидина) или эквивалентную короткую лучевую терапию плюс химиотерапию, вместе с пероральным куркумином BCM-95® 3 г в день. Лечение начинается одновременно с химиотерапией и продолжается в течение всего периода нХЛТ. Последующее наблюдение включает хирургическую резекцию или стратегию наблюдения и ожидания на основе клинического ответа.

Каждый участник проходит последовательные оценки:

Исходно: анамнез, колоноскопия, МРТ малого таза, КТ-стадирование, лабораторный профиль и РЭА.

Во время терапии: двухнедельные гематологические и биохимические тесты; оценка нежелательных явлений (CTCAE v5.0, критерии RTOG/EORTC).

После облучения (2–3 недели): колоноскопия с оценкой по Венской шкале ректоскопии для количественной оценки острого проктита.

По завершении нХЛТ: МРТ малого таза и колоноскопия для оценки клинического ответа.

Хирургия или наблюдение и ожидание: гистопатологическое исследование для определения пПО и степени регрессии опухоли.

Трансляционные исследования включают мультиплексную иммуногистохимию на парных образцах опухоли и прилегающей слизистой оболочки (до лечения, после облучения, после ХЛТ) и анализы периферической крови для иммунофенотипирования клеток (панель BD FACSymphony), профилирования цитокинов (массив MILLIPLEX) и мониторинга циркулирующей опухолевой ДНК (цтДНК). Эти исследования направлены на корреляцию молекулярных и иммунных изменений с клиническими исходами.

Вводная когорта (начальный этап безопасности)

Фаза ввода с включением 6 пациентов предшествует полному набору. Токсичности, ограничивающие дозу (ТОД), включают негематологические НЯ степени ≥ 3 (кроме ожидаемых тошноты/рвоты), АЛТ/АСТ > 3×ВГН (подтвержденные) или > 5×ВГН в любое время, билирубин > 2×ВГН с повышением печеночных ферментов, гематологическую токсичность 4 степени > 7 дней или любую токсичность, требующую прерывания лечения > 2 недель. Если ≤ 1/6 пациентов разовьет ТОД, исследование переходит к полному набору II фазы (n = 72).

Конечные точки

Основная конечная точка: Частота желудочно-кишечной токсичности степени ≥ 3 (энтерит/проктит), оцененная по критериям NCI CTCAE v5.0 и RTOG/EORTC.

Вторичные конечные точки: (1) Венская шкала ректоскопии; (2) любые НЯ III степени во время терапии; (3) частота клинического полного ответа (RECIST v1.1); (4) частота патологического полного ответа; (5) показатель завершения лечения.

Исследовательские конечные точки: трехлетняя частота неудач, связанных с заболеванием, пятилетняя общая выживаемость и молекулярные/иммунологические корреляции.

Статистические соображения

Размер выборки (n = 72, 64 оцениваемых) рассчитан с помощью точного теста на одну пропорцию (мощность 80 %, α = 0,05) для обнаружения абсолютного снижения острого радиационного проктита на 15 % (30 % → 15 %). Анализы эффективности и безопасности следуют принципу «по намерению лечить». Категориальные переменные будут анализироваться с помощью критерия χ² или точного критерия Фишера; непрерывные переменные — с помощью t-критерия или критерия Манна–Уитни; выживаемость — с помощью методов Каплана–Мейера и лог-ранг теста (p < 0,05 двусторонний). Анализы будут выполнены в SPSS v24.

Мониторинг безопасности и этика

Безопасность оценивается непрерывно с помощью двухнедельных лабораторных исследований и документации по НЯ. Куркумин приостанавливается, если АЛТ/АСТ > 3×ВГН до восстановления. Серьезные нежелательные явления (СНЯ) сообщаются в этический комитет Чан Гун в соответствии с институциональной политикой. Исследование следует Хельсинкской декларации и стандартам GCP. Все участники предоставляют письменное информированное согласие. Конфиденциальность поддерживается с помощью закодированных идентификаторов; доступ к данным ограничен уполномоченными исследователями.

План мониторинга данных и безопасности (ПМДБ)

Обзор набора каждые 3 месяца главным исследователем.

Обзор СНЯ ежеквартально сотрудником по безопасности.

Аудит отклонений от протокола ежемесячно координатором клинических исследований.

Целостность данных проверяется непрерывно менеджером данных. Все результаты сообщаются спонсору и этическому комитету.

Ожидаемое влияние

Это исследование предоставит клинические и молекулярные доказательства потенциала высокобиодоступного куркумина как безопасного дополнения к неоадъювантной химиолучевой терапии при раке прямой кишки, с двойными целями снижения токсичности, связанной с лечением, и усиления опухолевого ответа и долгосрочных онкологических исходов. Если будет доказана польза, куркумин может стать экономически эффективной, натуральной и легко внедряемой адъювантной стратегией для улучшения переносимости и качества жизни пациентов с раком прямой кишки, проходящих мультимодальную терапию.