Vaiheen II yksihaarainen tutkimus korkean biosaatavuuden kurkumiinista neoadjuvanttina kemoradioterapiassa keski- ja ala-suolistosyövässä: Kliininen ja translaatioanalyysi kasvainkudoksesta (BCMRECRAD)

Tämä vaiheen II yksisuuntainen kliininen tutkimus tutkii korkean biosaatavuuden kurkumiinin (BCM-95®) turvallisuutta, siedettävyyttä ja terapeuttista potentiaalia, jota annetaan samanaikaisesti neoadjuvantin kemoradioterapian (nCRT) kanssa potilaille, joilla on keskivaltaisen ja matalan suoran suolen adenokarsinooma. Tutkimus on suunniteltu ja toteutettu Chang Gung Memorial -sairaalassa, Linkoussa (Taiwan), IRB-hyväksynnän alaisena ja hyvän kliinisen käytännön (GCP) ohjeiden mukaisesti.

Tieteellinen tausta ja rationaali

Kurkumiini (diferuloyylimetaani) on hydrofobinen polyfenoli, joka uutetaan Curcuma longasta ja jolla on laajat tulehdusta estävät, antioksidantti- ja antineoplastiset ominaisuudet, jotka välittyvät NF-κB:n, STAT3:n, COX-2:n ja useiden solunsignaalireittien tukahduttamisen kautta. Esikliinisissä malleissa kurkumiini estää säteilyyn liittyvän NF-κB:n aktivaation ja parantaa paksu- ja peräsuolen syöpäsolulinjojen radiosensitiivisyyttä samalla kun se suojelee normaalia suolistopintakalvoa irinotekaanin aiheuttamilta limakalvovaurioilta lieventämällä oksidatiivista ja endoplasmista retikulumin stressiä. Huolimatta erinomaisesta suun kautta annettavan turvallisuusprofiilistaan (FDA GRAS-ilmoitus nro 686), perinteinen kurkumiini kärsii erittäin alhaisesta systemaattisesta biosaatavuudesta heikon liukoisuuden ja nopean aineenvaihdunnan vuoksi.

BCM-95® Kurkumiini on patentoitu valmiste, joka yhdistää 95 % kurkuminoidia ja kurkuman eteerisiä öljyjä, parantaen imeytymistä noin seitsemänkertaisesti verrattuna tavalliseen kurkumiiniin. Ottaen huomioon sen kaksoiskyvyn radiosensitisoida kasvainkudosta ja suojella normaalia limakalvoa, BCM-95® Kurkumiini saattaa lievittää säteilyyn liittyvää enteriittiä samalla kun se parantaa kasvaimen regressiota ja patologista täydellistä vasteastetta (pCR) nCRT:n jälkeen.

Tavoitteet

Ensisijainen tavoite: Arvioida, voiko suun kautta annettava BCM-95® Kurkumiini vähentää säteilyyn liittyvän ruoansulatuskanavan myrkyllisyyden esiintyvyyttä ja vakavuutta, erityisesti vähintään astetta 3 olevaa proktiittia/enteriittiä, nCRT:n aikana.

Toissijaiset tavoitteet: Arvioida hoidon vasteen parantumista (kliininen ja patologinen CR-aste, kasvaimen regressioaste), hoidon suorittamisen astetta ja elämänlaatuindeksejä; sekä tutkia syövän vastaisia ja immunomodulatorisia mekanismeja translaatioanalyyseillä kasvain- ja verinäytteistä.

Tutkimuksen yleiskuvaus

Yhteensä 72 potilasta, joilla on vaiheen II–III (keskivaltaisen ja matalan) suoran suolen adenokarsinooma, saa standardin pitkän jakson nCRT:n (50,4 Gy 28 osassa samanaikaisesti fluoropyrimidiinipohjaisen kemoterapian kanssa) tai vastaavan lyhyen jakson sädehoidon ja kemoterapian yhdessä suun kautta annettavan BCM-95® Kurkumiinin 3 g päivässä kanssa. Hoito alkaa samanaikaisesti kemoterapian kanssa ja jatkuu koko nCRT-jakson ajan. Seuranta sisältää kirurgisen resektion tai odota ja katso -strategian perustuen kliiniseen vasteeseen.

Jokainen osallistuja käy läpi sarja-arviointeja:

Alkutilanne: anamneesi, kolonoskopia, lantion MRI, CT-vaiheistus, laboratorioprofiili ja CEA.

Hoidon aikana: kahden viikon välein tehtävät hematologiset ja biokemialliset testit; haittavaikutusten arviointi (CTCAE v5.0, RTOG/EORTC-kriteerit).

Sädehoidon jälkeen (2–3 viikkoa): kolonoskopia, joka luokitellaan Wienin rektoskopiapisteillä akuutin proktiitin kvantifioimiseksi.

nCRT:n päättyessä: lantion MRI ja kolonoskopia kliinisen vasteen arviointia varten.

Leikkaus tai odota ja katso: histopatologinen tutkimus pCR:lle ja kasvaimen regressioasteelle.

Translaatiotutkimus sisältää monipleks-immunohistokemian pareille kasvain- ja viereisestä limakalvosta (ennen hoitoa, sädehoidon jälkeen, CRT:n jälkeen) ja perifeerisen veren analyysejä immuunisolufenotyypitystä (BD FACSymphony-paneeli), sytokiiniprofilointia (MILLIPLEX-joukko) ja kiertävän kasvain-DNA:n (ctDNA) seurantaa varten. Nämä tutkimukset pyrkivät korreloimaan molekyyli- ja immunologisia muutoksia kliinisiin lopputulemiin.

Aloituskohortti (turvallisuuden ennakkovaihe)

Ennen täyttä rekrytointia toteutetaan aloitusvaihe, johon osallistuu 6 potilasta. Annosrajoittavat myrkyllisyydet (DLT) sisältävät vähintään astetta 3 olevat ei-hematologiset haittavaikutukset (lukuun ottamatta odotettua pahoinvointia/oksentelua), ALT/AST > 3×ULN (vahvistettu) tai > 5×ULN milloin tahansa, bilirubiini > 2×ULN maksaentsyymien kohotessa, astetta 4 hematologinen myrkyllisyys > 7 päivää tai mikä tahansa myrkyllisyys, joka edellyttää hoidon keskeyttämistä > 2 viikkoa. Jos ≤ 1/6 potilaasta kehittää DLT:n, tutkimus etenee täyteen vaiheen II rekrytointiin (n = 72).

Loppupisteet

Ensisijainen loppupiste: Vähintään astetta 3 olevan ruoansulatuskanavan myrkyllisyyden (enteriitti/proktiitti) esiintyvyys, arvioitu NCI CTCAE v5.0:n ja RTOG/EORTC-kriteerein.

Toissijaiset loppupisteet: (1) Wienin rektoskopiapisteet; (2) mikä tahansa astetta III oleva haittavaikutus hoidon aikana; (3) kliininen CR-aste (RECIST v1.1); (4) patologinen CR-aste; (5) hoidon suorittamisen aste.

Eksploratiiviset loppupisteet: kolmen vuoden tautiin liittyvä epäonnistumisaste, viiden vuoden kokonaiselossaolo ja molekyyli-/immunologiset korrelaatiot.

Tilastolliset näkökohdat

Otoskoko (n = 72, 64 arvioitavaa) laskettiin tarkalla yhden suhteellisen osuuden testillä (80 % teho, α = 0,05) havaitakseen 15 %:n absoluuttisen vähennyksen akuutissa säteilyproktiitissa (30 % → 15 %). Tehokkuus- ja turvallisuusanalyysit noudattavat intent-to-treat-periaatetta. Kategoriset muuttujat analysoidaan χ²- tai Fisherin tarkalla testillä; jatkuvat muuttujat t- tai Mann-Whitney U-testillä; elossaolo Kaplan-Meier- ja log-rank-testeillä (p < 0,05 kaksisuuntainen). Analyysit suoritetaan SPSS v24:ssä.

Turvallisuusvalvonta ja eettisyys

Turvallisuutta arvioidaan jatkuvasti kahden viikon välein tehtävien laboratoriotestien ja haittavaikutusdokumentoinnin kautta. Kurkumiini keskeytetään, jos ALT/AST > 3×ULN, kunnes toipuminen tapahtuu. Vakavat haittavaikutukset (SAE) raportoidaan Chang Gung IRB:lle laitospolitiikan mukaisesti. Tutkimus noudattaa Helsingin julistusta ja GCP-standardeja. Kaikki osallistujat antavat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen. Luottamuksellisuus ylläpidetään koodattujen tunnisteiden avulla; tiedonkäyttö on rajoitettu valtuutetuille tutkijoille.

Tieto- ja turvallisuusvalvontasuunnitelma (DSMP)

Rekrytoinnin katselmointi päättutkijan toimesta 3 kuukauden välein.

SAE-katselmointi turvallisuusvastaavan toimesta neljännesvuosittain.

Protokollan poikkeamien tarkastus kliinisen tutkimuskoordinaattorin toimesta kuukausittain.

Tiedon eheyden tarkistus tietopäällikön toimesta jatkuvasti. Kaikki löydökset raportoidaan rahoittajalle ja IRB:lle.

Odotettu vaikutus

Tämä tutkimus tarjoaa kliinistä ja molekyylitason näyttöä korkean biosaatavuuden kurkumiinin potentiaalista turvallisena lisäaineena neoadjuvantissa kemoradioterapiassa peräsuolen syövässä, kaksoistavoitteena vähentää hoitoon liittyvää myrkyllisyyttä ja parantaa kasvaimen vastetta sekä pitkäaikaisia onkologisia lopputuloksia. Jos hyödylliseksi osoittautuu, kurkumiini voisi olla kustannustehdas, luonnollinen ja helposti toteutettava adjuvanttistrategia parantamaan sietokykyä ja elämänlaatua peräsuolen syöpäpotilailla, jotka käyvät läpi monimuotoista hoitoa.