En fase II enkeltarmsundersøgelse af højbiotilgængelig kurkumin som neoadjuvant kemoradioterapi i midt-til-lav rektalkræft: Integreret klinisk og translationsanalyser af tumorvæv (BCMRECRAD)

Denne fase II enkeltarms kliniske undersøgelse undersøger sikkerheden, tolerabiliteten og den terapeutiske potentiale af høj-biotilgængelig kurkumin (BCM-95®) administreret samtidigt med neoadjuvant kemoradioterapi (nCRT) hos patienter med midt- til lav-rektum adenokarcinom. Studiet er designet og udført på Chang Gung Memorial Hospital, Linkou (Taiwan), under IRB-godkendelse og i overensstemmelse med Gode Kliniske Praksis (GCP) retningslinjer.

Videnskabelig baggrund og begrundelse

Kurkumin (diferuloylmethan) er en hydrofob polyfenol ekstraheret fra Curcuma longa med omfattende antiinflammatoriske, antioxidative og antineoplastiske egenskaber medieret gennem undertrykkelse af NF-κB, STAT3, COX-2 og multiple celle-signaleringsveje. I prækliniske modeller hæmmer kurkumin stråling-induceret aktivering af NF-κB og forøger radiofølsomheden af kolorektalcancer-cellelinjer, mens det beskytter normal tarmepitel mod irinotecan-induceret slimhindeskade ved at mildne oxidativ og endoplasmatisk reticulum stress. På trods af dens fremragende orale sikkerhedsprofil (FDA GRAS Notits Nr. 686) lider konventionel kurkumin under ekstremt lav systemisk biotilgængelighed på grund af dårlig opløselighed og hurtig metabolisme.

BCM-95® Kurkumin er en patenteret formulering, der kombinerer 95 % kurkuminoider med gurkemeje æteriske olier, som forbedrer absorptionen omkring syv gange sammenlignet med standard kurkumin. Givet dens dobbelte evne til at radiofølsomgøre tumorvæv og beskytte normal slimhinde, kan BCM-95® Kurkumin dæmpe stråling-induceret enteritis samtidig med at det forbedrer tumorregression og patologiske komplet-respons (pCR) rater efter nCRT.

Formål

Primært formål: At evaluere om oral BCM-95® Kurkumin kan reducere incidensen og sværhedsgraden af stråling-induceret gastrointestinal toksicitet, især grad ≥ 3 proktitis/enteritis, under nCRT.

Sekundære formål: At vurdere forbedring i behandlingsrespons (kliniske og patologiske CR rater, tumor-regressionsgrad), behandlingsfærdiggørelsesrate og livskvalitetsindeks; og at udforske antikræft- og immunmodulatoriske mekanismer gennem translationsanalyser af tumor- og blodprøver.

Studieoversigt

I alt 72 patienter med stadium II-III (midt- til lav-) rektum adenokarcinom vil modtage standard lang-kursus nCRT (50,4 Gy i 28 fraktioner med samtidig fluoropyrimidin-baseret kemoterapi) eller tilsvarende kort-kursus radioterapi plus kemoterapi, sammen med oral BCM-95® Kurkumin 3 g per dag. Behandlingen begynder samtidigt med kemoterapien og fortsætter gennem hele nCRT-perioden. Opfølgning inkluderer kirurgisk resektion eller en watch-and-wait strategi baseret på klinisk respons.

Hver deltager gennemgår serielle evalueringer:

Baseline: anamnese, koloskopi, pelvic MR-scanning, CT-stadieinddeling, laboratorieprofil og CEA.

Under terapi: hver anden uge hæmatologi- og biokemitiske prøver; bivirkningsvurdering (CTCAE v5.0, RTOG/EORTC kriterier).

Post-stråling (2-3 uger): koloskopi gradueret af Vienna Rektoskopi Score for at kvantificere akut proktitis.

Ved afslutning af nCRT: pelvic MR-scanning og koloskopi for klinisk respons evaluering.

Kirurgi eller watch-and-wait: histopatologisk undersøgelse for pCR og tumor-regressionsgrad.

Translationsforskning inkluderer multiplex immunhistokemi på parrede tumor- og tilstødende slimhindeprøver (pre-behandling, post-stråling, post-CRT) og perifert-blodanalyser for immun-celle-fænotypisering (BD FACSymphony panel), cytokinprofilering (MILLIPLEX array) og cirkulerende-tumor-DNA (ctDNA) overvågning. Disse studier sigter mod at korrelere molekylære og immune ændringer med kliniske udfald.

Run-in kohorte (Sikkerheds Lead-in)

En run-in fase der inkluderer 6 patienter vil foregå fuld rekruttering. Dosisbegrænsende toksiciteter (DLTs) inkluderer grad ≥ 3 ikke-hæmatologiske AEs (undtagen forventet kvalme/opkastning), ALT/AST > 3×ULN (bekræftet) eller > 5×ULN når som helst, bilirubin > 2×ULN med leverenzymforhøjelse, grad 4 hæmatologisk toksicitet > 7 dage, eller enhver toksicitet der kræver behandlingsafbrydelse > 2 uger. Hvis ≤ 1/6 patienter udvikler en DLT, fortsætter studiet til fuld Fase II indskrivning (n = 72).

Endepunkter

Primært endepunkt: Forekomst af grad ≥ 3 gastrointestinal toksicitet (enteritis/proktitis) evalueret af NCI CTCAE v5.0 og RTOG/EORTC kriterier.

Sekundære endepunkter: (1) Vienna Rektoskopi Score; (2) enhver grad III AEs under terapi; (3) klinisk CR rate (RECIST v1.1); (4) patologisk CR rate; (5) behandlingsfærdiggørelsesrate.

Udforskende endepunkter: tre-års sygdoms-relateret fiasko rate, fem-års overlevelse, og molekylære/immunologiske korrelationer.

Statistiske overvejelser

Stikprøvestørrelsen (n = 72, 64 evaluerbare) blev beregnet ved en eksakt en-proportion test (80 % styrke, α = 0,05) for at påvise en 15 % absolut reduktion i akut strålingsproktitis (30 % → 15 %). Effektivitets- og sikkerhedsanalyser følger intent-to-treat-princippet. Kategoriske variable vil blive analyseret med χ² eller Fishers eksakte test; kontinuerte variable med t eller Mann-Whitney U test; overlevelse med Kaplan-Meier og log-rank tests (p < 0,05 to-sidet). Analyser vil blive udført i SPSS v24.

Sikkerhedsovervågning og etik

Sikkerhed vurderes kontinuerligt gennem hver anden uge laboratorieprøver og AE-dokumentation. Kurkumin pauses hvis ALT/AST > 3×ULN indtil genoprettelse. Alvorlige bivirkninger (SAEs) rapporteres til Chang Gung IRB ifølge institutionspolitik. Studiet følger Helsingforserklæringen og GCP-standarder. Alle deltagere giver skriftlig informeret samtykke. Fortrolighed opretholdes via kodede identifikatorer; dataadgang er begrænset til autoriserede forskere.

Data og Sikkerhedsovervågningsplan (DSMP)

Indskrivningsgennemgang hver 3. måned af PI.

SAE-gennemgang kvartalsvis af Sikkerhedsofficer.

Protokolafvigelsesrevision månedligt af Klinisk Forskningskoordinator.

Dataintegritet kontrolleres kontinuerligt af Datamanager. Alle resultater rapporteres til sponsor og IRB.

Forventet indvirkning

Dette studie vil give klinisk og molekylært bevis for potentialet af høj-biotilgængelig kurkumin som et sikkert supplement til neoadjuvant kemoradioterapi i rektumkræft, med de dobbelte mål om at reducere behandlings-relateret toksicitet og forbedre tumorrespons og langvarige onkologiske udfald. Hvis det viser sig gavnligt, kunne kurkumin være en omkostningseffektiv, naturlig og let implementerbar adjuvant strategi for at forbedre tolerabilitet og livskvalitet hos rektumkræftpatienter, der gennemgår multimodalitetsterapi.