En fase II enkeltarmsstudie av høybiotilgjengelig kurkumin som neoadjuvant kjemoradioterapi ved midt-til-lavt rektumkreft: Integrert klinisk og translasjonell analyse av svulstvev (BCMRECRAD)

Denne fase II single-arm kliniske studien undersøker sikkerheten, toleransen og den terapeutiske potensialen til høybiotilgjengelig kurkumin (BCM-95®) administrert samtidig med neoadjuvant kjemostrålebehandling (nCRT) hos pasienter med midtre til nedre rektal adenokarcinom. Studien er utformet og gjennomført ved Chang Gung Memorial Hospital, Linkou (Taiwan), under IRB-godkjenning og i samsvar med retningslinjer for god klinisk praksis (GCP).

Vitenskapelig bakgrunn og rasjonalitet

Kurkumin (diferuloylmethan) er et hydrofobt polyfenol ekstrahert fra Curcuma longa med omfattende anti-inflammatoriske, antioksidative og antineoplastiske egenskaper som formidles gjennom undertrykkelse av NF-κB, STAT3, COX-2 og flere celle-signaleringsveier. I prekliniske modeller hemmer kurkumin stråling-indusert aktivering av NF-κB og forbedrer strålefølsomheten til tarmkreft-cellelinjer, samtidig som det beskytter normalt tarmslimhinne mot irinotekan-indusert slimhinneskade ved å dempe oksidativt og endoplasmatisk retikulum-stress. Til tross for sin utmerkede orale sikkerhetsprofil (FDA GRAS Notice No. 686), lider konvensjonelt kurkumin av ekstremt lav systemisk biotilgjengelighet på grunn av dårlig oppløselighet og rask metabolisme.

BCM-95® Kurkumin er en patentert formulering som kombinerer 95 % kurkuminoider med turmeriske eteriske oljer, og forbedrer absorpsjonen omtrent syv ganger sammenlignet med standard kurkumin. Gitt dens doble evne til å radio-sensibilisere svulstvev og beskytte normal slimhinne, kan BCM-95® Kurkumin dempe stråling-indusert enteritt samtidig som det forbedrer svulstregresjon og patologisk komplettrespons (pCR) rater etter nCRT.

Mål

Primærmål: Å vurdere om oral BCM-95® Kurkumin kan redusere forekomsten og alvorlighetsgraden av stråling-indusert gastrointestinal toksisitet, spesielt grad ≥ 3 proktitt/enteritt, under nCRT.

Sekundære mål: Å vurdere forbedring i behandlingsrespons (kliniske og patologiske CR rater, svulstregresjonsgrad), behandlingsfullføringsrate og livskvalitetsindekser; og å utforske antikreft- og immunmodulerende mekanismer gjennom translasjonsanalyser av svulst- og blodprøver.

Studieoversikt

Totalt 72 pasienter med stadium II-III (midtre til nedre) rektal adenokarcinom vil motta standard langkurs nCRT (50,4 Gy i 28 fraksjoner med samtidig fluoropyrimidin-basert kjemoterapi) eller tilsvarende kortkurs stråleterapi pluss kjemoterapi, sammen med oral BCM-95® Kurkumin 3 g per dag. Behandlingen starter samtidig med kjemoterapi og fortsetter gjennom hele nCRT-perioden. Oppfølging inkluderer kirurgisk reseksjon eller en vent-og-se-strategi basert på klinisk respons.

Hver deltaker gjennomgår serielle evalueringer:

Utgangspunkt: historie, koloskopi, bekken-MRI, CT-stadieinndeling, laboratorieprofil og CEA.

Under terapi: tohukelige hematologi- og biokjemi-tester; bivirkningsvurdering (CTCAE v5.0, RTOG/EORTC kriterier).

Etter stråling (2-3 uker): koloskopi gradert etter Vienna Rectoskopi Score for å kvantifisere akutt proktitt.

Ved fullføring av nCRT: bekken-MRI og koloskopi for klinisk responsvurdering.

Kirurgi eller vent-og-se: histopatologisk undersøkelse for pCR og svulstregresjonsgrad.

Translasjonsforskning inkluderer multipleks immunhistokjemi på parvise svulst- og tilgrensende slimhinne (pre-behandling, post-stråling, post-CRT) og perifert blodanalyser for immun-celle fenotypisering (BD FACSymphony panel), cytokinprofilering (MILLIPLEX array), og overvåking av sirkulerende svulst-DNA (ctDNA). Disse studiene tar sikte på å korrelere molekylære og immune endringer med kliniske utfall.

Innkjøringskohort (Sikkerhetsinnledning)

En innkjøringsfase som inkluderer 6 pasienter vil gå foran full rekruttering. Dosebegrensende toksisiteter (DLT) inkluderer grad ≥ 3 ikke-hematologiske bivirkninger (bortsett fra forventet kvalme/oppkast), ALT/AST > 3×ULN (bekreftet) eller > 5×ULN når som helst, bilirubin > 2×ULN med leverenzymforhøyelse, grad 4 hematologisk toksisitet > 7 dager, eller enhver toksisitet som krever behandlingsavbrudd > 2 uker. Hvis ≤ 1/6 pasienter utvikler en DLT, fortsetter studien til full fase II-inkludering (n = 72).

Endepunkter

Primært endepunkt: Forekomst av grad ≥ 3 gastrointestinal toksisitet (enteritt/proktitt) evaluert av NCI CTCAE v5.0 og RTOG/EORTC kriterier.

Sekundære endepunkter: (1) Vienna Rectoskopi Score; (2) enhver grad III bivirkning under terapi; (3) klinisk CR rate (RECIST v1.1); (4) patologisk CR rate; (5) behandlingsfullføringsrate.

Utforskende endepunkter: treårs sykdomsrelatert sviktrate, femårs total overlevelse, og molekylære/immunologiske korrelater.

Statistiske betraktninger

Utvalgsstørrelsen (n = 72, 64 evaluerbare) ble beregnet ved en eksakt en-andel test (80 % styrke, α = 0,05) for å påvise en 15 % absolutt reduksjon i akutt stråleproktitt (30 % → 15 %). Effekt- og sikkerhetsanalyser følger intensjon-til-behandle-prinsippet. Kategoriske variabler vil bli analysert med χ² eller Fishers eksakte test; kontinuerlige variabler med t eller Mann-Whitney U test; overlevelse med Kaplan-Meier og log-rank tester (p < 0,05 to-sidig). Analyser vil bli utført i SPSS v24.

Sikkerhetsovervåking og etikk

Sikkerhet vurderes kontinuerlig gjennom tohukelige laboratorietester og bivirkningsdokumentasjon. Kurkumin settes på pause hvis ALT/AST > 3×ULN til bedring. Alvorlige bivirkninger (SAE) rapporteres til Chang Gung IRB i henhold til institusjonell politikk. Studien følger Helsinkideklarasjonen og GCP-standarder. Alle deltakere gir skriftlig informert samtykke. Konfidensialitet opprettholdes via kodede identifikatorer; dataaksess er begrenset til autoriserte forskere.

Data- og sikkerhetsovervåkingsplan (DSMP)

Inkluderingsgjennomgang hver 3. måned av PI.

SAE-gjennomgang kvartalsvis av sikkerhetsoffiser.

Protokollavviksrevisjon månedlig av klinisk forskningskoordinator.

Dataintegritet sjekkes kontinuerlig av dataleder. Alle funn rapporteres til sponsoren og IRB.

Forventet innvirkning

Denne studien vil gi kliniske og molekylære bevis for potensialet til høybiotilgjengelig kurkumin som et sikkert supplement til neoadjuvant kjemostrålebehandling i rektalkreft, med de doble målene om å redusere behandlingsrelatert toksisitet og forbedre svulstrespons og langsiktige onkologiske utfall. Hvis det viser seg fordelaktig, kunne kurkumin være en kostnadseffektiv, naturlig og lett implementerbar adjuvante strategi for å forbedre toleranse og livskvalitet hos rektalkreftpasienter som gjennomgår multimodalitetsbehandling.