Um Estudo de Fase II com Braço Único de Curcumina de Alta Biodisponibilidade como Quimiorradioterapia Neoadjuvante no Cancro Retal Médio a Baixo: Análise Clínica e Translacional Integrada do Tecido Tumoral (BCMRECRAD)

Este ensaio clínico de Fase II de braço único investiga a segurança, tolerabilidade e potencial terapêutico da curcumina de alta biodisponibilidade (BCM-95®) administrada concomitantemente com quimiorradioterapia neoadjuvante (nCRT) em doentes com adenocarcinoma retal médio a baixo. O estudo é concebido e conduzido no Chang Gung Memorial Hospital, Linkou (Taiwan), sob aprovação do CEIC e de acordo com as diretrizes das Boas Práticas Clínicas (BPC).

Enquadramento Científico e Racional

A curcumina (diferuloilmetano) é um polifenol hidrofóbico extraído da Curcuma longa com extensas propriedades anti-inflamatórias, antioxidantes e antineoplásicas mediadas através da supressão de NF-κB, STAT3, COX-2 e múltiplas vias de sinalização celular. Em modelos pré-clínicos, a curcumina inibe a ativação induzida por radiação do NF-κB e aumenta a radiosensibilidade de linhas celulares de cancro colorretal, enquanto protege o epitélio intestinal normal de lesões mucosas induzidas por irinotecano, atenuando o stresse oxidativo e do retículo endoplasmático. Apesar do seu excelente perfil de segurança oral (FDA GRAS Notice No. 686), a curcumina convencional sofre de biodisponibilidade sistémica extremamente baixa devido à baixa solubilidade e metabolismo rápido.

A Curcumina BCM-95® é uma formulação patenteada que combina 95% de curcuminoides com óleos essenciais de açafrão, melhorando a absorção aproximadamente sete vezes em comparação com a curcumina padrão. Dada a sua dupla capacidade de radiosensibilizar o tecido tumoral e proteger a mucosa normal, a Curcumina BCM-95® pode atenuar a enterite induzida por radiação, enquanto melhora a regressão tumoral e as taxas de resposta patológica completa (pCR) após nCRT.

Objetivos

Objetivo Primário: Avaliar se a Curcumina BCM-95® oral pode reduzir a incidência e gravidade da toxicidade gastrointestinal induzida por radiação, particularmente proctite/enterite de grau ≥ 3, durante a nCRT.

Objetivos Secundários: Avaliar a melhoria na resposta ao tratamento (taxas de RC clínica e patológica, grau de regressão tumoral), taxa de conclusão do tratamento e índices de qualidade de vida; e explorar mecanismos anticancerígenos e imunomoduladores através de análises translacionais de espécimes tumorais e sanguíneos.

Visão Geral do Estudo

Um total de 72 doentes com adenocarcinoma retal estádio II-III (médio a baixo) receberá nCRT padrão de longo curso (50,4 Gy em 28 frações com quimioterapia concomitante baseada em fluoropirimidina) ou radioterapia de curto curso equivalente mais quimioterapia, juntamente com Curcumina BCM-95® oral 3 g por dia. O tratamento começa concomitantemente com a quimioterapia e continua durante todo o período de nCRT. O seguimento inclui resseção cirúrgica ou uma estratégia de vigiar e esperar com base na resposta clínica.

Cada participante é submetido a avaliações seriadas:

Basal: história, colonoscopia, RM pélvica, estadiamento por TC, perfil laboratorial e CEA.

Durante a terapia: testes de hematologia e bioquímica quinzenais; avaliação de eventos adversos (CTCAE v5.0, critérios RTOG/EORTC).

Pós-radiação (2-3 semanas): colonoscopia classificada pelo Vienna Rectoscopy Score para quantificar proctite aguda.

No final da nCRT: RM pélvica e colonoscopia para avaliação da resposta clínica.

Cirurgia ou vigiar e esperar: exame histopatológico para pCR e grau de regressão tumoral.

A investigação translacional inclui imuno-histoquímica multiplex em tumor pareado e mucosa adjacente (pré-tratamento, pós-radiação, pós-CRT) e análises de sangue periférico para fenotipagem de células imunes (painel BD FACSymphony), perfil de citocinas (array MILLIPLEX) e monitorização de ADN tumoral circulante (ctDNA). Estes estudos visam correlacionar alterações moleculares e imunes com os resultados clínicos.

Cohorte de Run-in (Segurança Inicial)

Uma fase de run-in que recruta 6 doentes precederá o recrutamento total. Toxicidades limitantes de dose (TLD) incluem EAs não hematológicos de grau ≥ 3 (exceto náuseas/vómitos esperados), ALT/AST > 3×ULN (confirmado) ou > 5×ULN a qualquer momento, bilirrubina > 2×ULN com elevação de enzimas hepáticas, toxicidade hematológica grau 4 > 7 dias, ou qualquer toxicidade que requeira interrupção do tratamento > 2 semanas. Se ≤ 1/6 doentes desenvolver uma TLD, o estudo prossegue para o recrutamento total da Fase II (n = 72).

Endpoints

Endpoint Primário: Incidência de toxicidade gastrointestinal grau ≥ 3 (enterite/proctite) avaliada pelos critérios NCI CTCAE v5.0 e RTOG/EORTC.

Endpoints Secundários: (1) Vienna Rectoscopy Score; (2) quaisquer EAs grau III durante a terapia; (3) taxa de RC clínica (RECIST v1.1); (4) taxa de RC patológica; (5) taxa de conclusão do tratamento.

Endpoints Exploratórios: taxa de falha relacionada com a doença aos três anos, sobrevida global aos cinco anos e correlações moleculares/imunológicas.

Considerações Estatísticas

O tamanho da amostra (n = 72, 64 avaliáveis) foi calculado por um teste exato de uma proporção (80% de poder, α = 0,05) para detetar uma redução absoluta de 15% na proctite aguda por radiação (30% → 15%). As análises de eficácia e segurança seguem o princípio de intenção de tratar. Variáveis categóricas serão analisadas pelo teste χ² ou exato de Fisher; variáveis contínuas pelo teste t ou U de Mann-Whitney; sobrevida pelos testes de Kaplan-Meier e log-rank (p < 0,05 bilateral). As análises serão realizadas no SPSS v24.

Monitorização de Segurança e Ética

A segurança é avaliada continuamente através de laboratórios quinzenais e documentação de EAs. A curcumina é suspensa se ALT/AST > 3×ULN até recuperação. Eventos adversos graves (EAGs) são reportados ao CEIC do Chang Gung de acordo com a política institucional. O estudo segue a Declaração de Helsínquia e os padrões das BPC. Todos os participantes fornecem consentimento informado por escrito. A confidencialidade é mantida através de identificadores codificados; o acesso aos dados é restrito a investigadores autorizados.

Plano de Monitorização de Dados e Segurança (PMDS)

Revisão do recrutamento trimestralmente pelo IP.

Revisão de EAGs trimestralmente pelo Oficial de Segurança.

Auditoria de desvios do protocolo mensalmente pelo Coordenador de Investigação Clínica.

Integridade dos dados verificada continuamente pelo Gestor de Dados. Todos os achados são reportados ao patrocinador e ao CEIC.

Impacto Antecipado

Este estudo fornecerá evidência clínica e molecular para o potencial da curcumina de alta biodisponibilidade como um adjuvante seguro para a quimiorradioterapia neoadjuvante no cancro retal, com os objetivos duplos de reduzir a toxicidade relacionada com o tratamento e melhorar a resposta tumoral e os resultados oncológicos a longo prazo. Se comprovado benéfico, a curcumina poderia ser uma estratégia adjuvante económica, natural e facilmente implementável para melhorar a tolerância e a qualidade de vida em doentes com cancro retal submetidos a terapia multimodality.