非糖尿病患者における乾癬性関節炎に対するGLP-1受容体作動薬

乾癬性関節炎（PsA）は心血管疾患（CVD）のリスク上昇と関連しており、これは著しい罹患率と死亡率に寄与しています。 11件の研究を統合した分析によると、一般集団と比較して心血管（CV）イベントのリスクが43％高いことが示されました。 PsAは、慢性炎症、従来のCVリスク因子の高頻度、および薬剤の影響を通じて、動脈硬化症への感受性を高めます。 したがって、基礎となる炎症の抑制とCVリスク因子の効果的な管理を組み合わせることで、動脈硬化症の加速的な進行を妨げ、結果としてPsA患者のCV転帰を改善する可能性があります。

グルカゴン様ペプチド-1受容体作動薬（GLP-1受容体作動薬）は、新しいクラスの抗糖尿病薬です。 糖尿病（DM）におけるCVエンドポイントへの有益な効果は十分に実証されています。 GLP-1受容体作動薬は、DM患者において8ヶ月後、血糖コントロールへの影響とは独立して、頸動脈内膜中膜複合体厚（CIMT）の進行を減少させることが報告されています。 しかし、非DM患者におけるCV転帰への影響は不明確です。 初期のSCALE試験群は、より高い体格指数（BMI）を持つ非糖尿病患者におけるGLP-1受容体作動薬を研究し、体重、血圧、ヘモグロビンA1c（HbA1c）の減少において有望な結果を見出しました。 最近の画期的な大規模無作為化比較試験であるSELECT研究は、既存のCVDを有する過体重の非糖尿病患者において、標準治療にGLP-1の長時間作用型アナログであるセマグルチドを追加することが、主要な有害CVイベントのリスク減少においてプラセボよりも優れていることを明らかにしました。

CV保護作用に加えて、GLP-1受容体作動薬の潜在的な抗炎症特性は、炎症性関節炎患者にとって魅力的な治療オプションとなります。 GLP-1受容体作動薬は、AMP活性化プロテインキナーゼをリン酸化することでリポ多糖誘発性炎症を抑制し、これが核内因子カッパB（NF-κB）経路の抑制につながります。 この抑制は、関節炎の病因において重要な役割を果たす腫瘍壊死因子-αやインターロイキン-6などの様々なサイトカインを産生する責任がある炎症促進遺伝子の発現減少と関連しています。 さらに、GLP-1受容体作動薬は、通常は下流の炎症促進性サイトカイン産生を担うNF-κB転写因子の核内移行を防ぐ主要な抑制タンパク質であるIκBαのリン酸化を防止することが見出されています。

肥満は炎症促進状態であり、PsAで頻繁に見られます。 減量は、乾癬（PsO）およびPsAにおける疾患活動性の改善と関連しています。 最近のメタ分析によると、対照群と比較して、減量を含む生活習慣介入は、乾癬における乾癬面積重症度指数（PASI）の平均変化を有意に改善しました。 PsAにおけるGLP-1受容体作動薬のCV保護および治療効果は研究されていません。 関節リウマチ（RA）（n=11）およびPsA（n=4）患者を含む小規模な観察研究があり、反応者においてGLP-1受容体作動薬治療後、28関節疾患活動性スコアが4.2から2.7に改善することが示されました。

頸動脈超音波は、頸動脈プラークの存在および増加したCIMTを同定できる非侵襲的画像技術であり、動脈硬化症の明白な兆候を表し、CVDの代理指標として機能します。 我々は、CVリスク因子がなくても、潜在的な頸動脈動脈硬化症（SCA）が対照群よりもPsAでより頻繁であることを示しました。 PsAにおいて、SCAの存在は将来のCVイベントのより高いリスクに関連しています。 さらに、動脈硬化もCVリスクの代理マーカーとして機能します。 従来のリスク因子を調整した後、上腕-足首脈波伝播速度（ba-PWV）が1.0 m/s増加するごとに、総CVイベントの発生が12％上昇すると報告されています。

GLP-1受容体作動薬の潜在的な多面的な抗動脈硬化効果を考慮し、我々は非糖尿病のPsA患者における動脈硬化症の疾患修飾療法としてのセマグルチドの有効性を評価する最初の介入研究を実施したいと考えます。 CVDの2つの確立された代理マーカーが使用されます。 この研究の結果は、GLP-1受容体作動薬が動脈壁、動脈硬化性プラーク、およびPsA疾患活動性に及ぼす可能性のある影響に関する予備的データと機序的洞察に貢献します。 有望な結果は、PsA患者におけるGLP-1受容体作動薬の多面的な有効性を評価するために適切に設計され十分な検出力を持つ研究を促し、CVリスク予防の観点からPsA患者の将来の管理を再形成する可能性があります。