GLP-1-receptoragonisten bij niet-diabetische patiënten met artritis psoriatica

Artritis psoriatica (PsA) gaat gepaard met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten (HVZ), wat bijdraagt aan aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Een gepoolde analyse van 11 studies toonde aan dat er, vergeleken met de algemene bevolking, een 43% hoger risico op cardiovasculaire (CV) gebeurtenissen was. PsA verhoogt de vatbaarheid voor atherosclerose door chronische ontsteking, hoge prevalentie van traditionele CV-risicofactoren en de impact van medicatie. Daarom bestaat de mogelijkheid dat onderdrukking van onderliggende ontsteking, gecombineerd met effectieve controle van CV-risicofactoren, de versnelde ontwikkeling van atherosclerose mogelijk kan verstoren en vervolgens de CV-uitkomsten van patiënten met PsA kan verbeteren.

Glucagon-like peptide-1 receptoragonisten (GLP-1) receptoragonisten zijn een nieuwe klasse van antidiabetica. Hun gunstige effecten op CV-eindpunten bij diabetes mellitus (DM) zijn goed bewezen. Van GLP-1 receptoragonisten werd ook gerapporteerd dat ze de progressie van de intima-media-dikte van de halsslagader (CIMT) verminderen, onafhankelijk van het effect op glucosecontrole na 8 maanden bij patiënten met DM. Hun effecten op CV-uitkomsten bij patiënten zonder DM blijven echter onzeker. De initiële SCALE-groep van onderzoeken bestudeerde GLP-1 receptoragonisten bij niet-diabetische patiënten met een hogere body mass index (BMI) en vond veelbelovende resultaten wat betreft het verminderen van lichaamsgewicht, bloeddruk en hemoglobine A1c (HbA1c). De SELECT-studie, een recent baanbrekend groot gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek, onthulde dat toevoeging van semaglutide, een langwerkend analoog van GLP-1, aan standaardzorg superieur was aan placebo in het verminderen van het risico op ernstige nadelige CV-gebeurtenissen bij patiënten met overgewicht en reeds bestaande HVZ die niet-diabetisch waren.

Naast het feit dat ze CV-beschermend zijn, maken de mogelijke ontstekingsremmende eigenschappen van GLP-1 receptoragonisten ze een aantrekkelijke behandelingsoptie voor patiënten met inflammatoire artritis. GLP-1 receptoragonisten remmen lipopolysaccharide-geïnduceerde ontsteking door fosforylering van AMP-geactiveerd proteïnekinase, wat leidt tot remming van de nucleaire factor kappa B (NF-κB)-route. Deze remming wordt geassocieerd met een afname in de expressie van pro-inflammatoire genen die verantwoordelijk zijn voor de productie van verschillende cytokinen zoals tumornecrosefactor-α en interleukine-6, die een belangrijke rol spelen in de pathogenese van artritis. Bovendien is gevonden dat GLP-1 receptoragonisten fosforylering van IκBα voorkomen, een belangrijk remmend eiwit dat normaal gesproken nucleaire translocatie van NF-κB-transcriptiefactoren voorkomt die verantwoordelijk zijn voor downstream productie van pro-inflammatoire cytokinen.

Obesitas is een pro-inflammatoire toestand die veel voorkomt bij PsA. Gewichtsverlies wordt geassocieerd met verbeterde ziekteactiviteit bij psoriasis (PsO) en PsA. Een recente meta-analyse toonde aan dat, vergeleken met de controlegroep, leefstijlinterventies met gewichtsverlies de gemiddelde verandering van de Psoriasis Area and Severity Index (PASI) bij psoriasis significant verbeterden. De CV-beschermende en therapeutische effecten van GLP-1 receptoragonisten in PsA zijn niet onderzocht. Er is een kleine observationele studie met patiënten met reumatoïde artritis (RA) (n=11) en PsA (n=4), die een verbetering toonde na behandeling met GLP-1 receptoragonisten in de disease activity score 28-joint van 4,2 naar 2,7 onder de responders.

Carotis-echografie is een niet-invasieve beeldvormingstechniek die de aanwezigheid van carotisplaque en verhoogde CIMT kan identificeren, wat een onmiskenbare manifestatie van atherosclerose vertegenwoordigt en dient als surrogaat voor HVZ. We hebben aangetoond dat subklinische carotisatherosclerose (SCA) vaker voorkwam bij PsA dan bij controles, zelfs zonder CV-risicofactoren. Bij PsA is de aanwezigheid van SCA gekoppeld aan een hoger risico op toekomstige CV-gebeurtenissen. Bovendien dient arteriële stijfheid ook als een surrogaatmarker voor CV-risico. Elke toename van 1,0 m/s in brachial-ankle pulse wave velocity (ba-PWV) werd gerapporteerd geassocieerd te zijn met een stijging van 12% in het optreden van totale CV-gebeurtenissen na correctie voor traditionele risicofactoren.

Gezien de potentiële veelvoudige anti-atherosclerose-effecten van GLP-1 receptoragonisten, willen we de eerste interventiestudie uitvoeren die de werkzaamheid van semaglutide als ziekte-modificerende therapie bij atherosclerose evalueert bij niet-diabetische patiënten met PsA. Twee gevestigde surrogaatmarkers voor HVZ zullen worden gebruikt. De resultaten van de studie zullen voorlopige gegevens en mechanistische inzichten bijdragen met betrekking tot de mogelijke effecten van GLP-1 receptoragonisten op de arteriële wand, atherosclerotische plaques en PsA-ziekteactiviteit. Veelbelovende resultaten zullen een goed opgezette studie met voldoende power aanmoedigen om de multidimensionale werkzaamheid van GLP-1 receptoragonisten bij patiënten met PsA te beoordelen, wat het toekomstige beheer van PsA-patiënten op het gebied van CV-risicopreventie zou kunnen hervormen.