GLP-1 agonistů receptorů u pacientů bez cukrovky s psoriatickou artritidou

Psoriatická artritida (PsA) je spojena se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění (CVD), což přispívá k významné morbiditě a mortalitě. Sdružená analýza 11 studií ukázala, že ve srovnání s obecnou populací existovalo o 43 % vyšší riziko kardiovaskulární (KV) příhody. PsA zvyšuje náchylnost k ateroskleróze prostřednictvím chronického zánětu, vysoké prevalence tradičních KV rizikových faktorů a vlivu léků. Proto existuje možnost, že potlačení základního zánětu v kombinaci s účinnou kontrolou KV rizikových faktorů by mohlo potenciálně přerušit zrychlený vývoj aterosklerózy a následně zlepšit KV výsledky pacientů s PsA.

Agonisté receptoru glukagonu podobného peptidu-1 (GLP-1) jsou novou třídou antidiabetik. Jejich příznivé účinky na KV koncové body u diabetes mellitus (DM) jsou dobře prokázány. O agonistech receptoru GLP-1 bylo také hlášeno, že po 8 měsících u pacientů s DM snižují progresi tloušťky karotické intimy-media (CIMT) nezávisle na jejich účinku na kontrolu glukózy. Jejich účinky na KV výsledky u pacientů bez DM však zůstávají nejisté. Počáteční skupina studií SCALE studovala agonisty receptoru GLP-1 u pacientů bez diabetu s vyšším indexem tělesné hmotnosti (BMI) a našla slibné výsledky z hlediska snížení tělesné hmotnosti, krevního tlaku a glykovaného hemoglobinu (HbA1c). Studie SELECT, nedávná významná velká randomizovaná kontrolovaná studie, odhalila, že přidání semaglutidu, dlouhodobě působícího analogu GLP-1, ke standardní péči bylo lepší než placebo při snižování rizika závažných nepříznivých KV příhod u pacientů s nadváhou s již existujícím CVD, kteří neměli diabetes.

Kromě toho, že jsou kardiovaskulárně protektivní, potenciální protizánětlivé vlastnosti agonistů receptoru GLP-1 z nich činí atraktivní léčebnou možnost pro pacienty se zánětlivou artritidou. Agonisté receptoru GLP-1 inhibují lipopolysacharidem indukovaný zánět fosforylací AMP-aktivované protein kinázy, což vede k inhibici dráhy nukleárního faktoru kappa B (NF-κB). Tato inhibice je spojena se snížením exprese prozánětlivých genů zodpovědných za produkci různých cytokinů, jako je tumor nekrotizující faktor-α a interleukin-6, které hrají důležitou roli v patogenezi artritidy. Kromě toho bylo zjištěno, že agonisté receptoru GLP-1 brání fosforylaci IκBα, klíčového inhibičního proteinu, který normálně brání nukleární translokaci transkripčních faktorů NF-κB zodpovědných za následnou produkci prozánětlivých cytokinů.

Obezita je prozánětlivý stav, který je běžný u PsA. Úbytek hmotnosti je spojen se zlepšenou aktivitou onemocnění u psoriázy (PsO) a PsA. Nedávná metaanalýza ukázala, že ve srovnání s kontrolní skupinou životní stylové intervence zahrnující úbytek hmotnosti významně zlepšily průměrnou změnu indexu plochy a závažnosti psoriázy (PASI) u psoriázy. Kardiovaskulární protektivní a terapeutické účinky agonistů receptoru GLP-1 u PsA nebyly studovány. Existuje malá observační studie zahrnující pacienty s revmatoidní artritidou (RA) (n=11) a PsA (n=4), která ukázala zlepšení skóre aktivity onemocnění 28 kloubů z 4,2 na 2,7 mezi respondenty po léčbě agonisty receptoru GLP-1.

Karotický ultrazvuk je neinvazivní zobrazovací technika, která dokáže identifikovat přítomnost karotického plaku a zvýšené CIMT, což představuje jednoznačný projev aterosklerózy a slouží jako náhrada za CVD. Ukázali jsme, že subklinická karotická ateroskleróza (SCA) byla častější u PsA než u kontrol, a to i bez KV rizikových faktorů. U PsA je přítomnost SCA spojena s vyšším rizikem budoucích KV příhod. Kromě toho také arteriální tuhost slouží jako náhradní marker KV rizika. Bylo hlášeno, že každé zvýšení brachiálně-kotníkového pulzního vlnění (ba-PWV) o 1,0 m/s bylo po úpravě na tradiční rizikové faktory spojeno s 12% nárůstem výskytu celkových KV příhod.

Vzhledem k potenciálním mnohonásobným antiaterosklerotickým účinkům agonistů receptoru GLP-1 bychom chtěli provést první intervenční studii hodnotící účinnost semaglutidu jako chorobu modifikující terapie u aterosklerózy u pacientů s PsA bez diabetu. Budou použity dva zavedené náhradní markery pro CVD. Výsledky studie přispějí předběžnými údaji a mechanistickými poznatky ohledně možných účinků agonistů receptoru GLP-1 na arteriální stěnu, aterosklerotické plaky a aktivitu onemocnění PsA. Slibné výsledky podnítí řádně navrženou studii s dostatečnou silou k posouzení multidimenzionální účinnosti agonistů receptoru GLP-1 u pacientů s PsA, která by mohla přetvořit budoucí management pacientů s PsA z hlediska prevence KV rizika.