GLP-1-reseptoragonister hos ikke-diabetiske pasienter med psoriatisk artritt

Psoriatisk artritt (PsA) er assosiert med en økt risiko for hjerte- og karsykdom (CVD), som bidrar til betydelig sykelighet og dødelighet. En sammenslått analyse av 11 studier viste at sammenlignet med den generelle befolkningen var det en 43 % høyere risiko for kardiovaskulære (CV) hendelser. PsA øker mottakeligheten for aterosklerose gjennom kronisk betennelse, høy forekomst av tradisjonelle CV-risikofaktorer og virkningen av legemidler. Derfor er det en mulighet for at undertrykkelse av underliggende betennelse, kombinert med effektiv kontroll av CV-risikofaktorer, potensielt kan forstyrre den akselererte utviklingen av aterosklerose og dermed forbedre CV-utfallene til pasienter med PsA.

Glukagon-lignende peptid-1 reseptoragonister (GLP-1) reseptoragonister er en ny klasse av antidiabetiske legemidler. Deres gunstige effekter på CV-endepunkter i diabetes mellitus (DM) er veldokumenterte. GLP-1 reseptoragonister ble også rapportert å redusere progresjonen av karotis intima-media tykkelse (CIMT) uavhengig av dens effekt på glukosekontroll etter 8 måneder hos pasienter med DM. Imidlertid forblir deres effekter på CV-utfall hos pasienter uten DM usikre. Den første SCALE-gruppen av studier undersøkte GLP-1 reseptoragonister hos ikke-diabetiske pasienter med høyere kroppsmasseindeks (BMI) og fant lovende resultater når det gjelder å redusere kroppsvekt, blodtrykk og hemoglobin A1c (HbA1c). SELECT-studien, en nylig milepælsstor randomisert kontrollert studie, avdekket at tillegg av semaglutid, en langtidsvirkende analog av GLP-1, til standardbehandling var overlegen placebo i å redusere risikoen for store uønskede kardiovaskulære hendelser hos overvektige pasienter med tidligere CVD som ikke hadde diabetes.

I tillegg til å være CV-beskyttende, gjør de potensielle antiinflammatoriske egenskapene til GLP-1 reseptoragonister dem til en tiltalende behandlingsmulighet for pasienter med inflammatorisk artritt. GLP-1 reseptoragonister hemmer lipopolysakkid-indusert betennelse ved å fosforylere AMP-aktivert proteinkinase, som fører til hemming av nuclear factor kappa B (NF-κB)-banen. Denne hemmingen er assosiert med en nedgang i uttrykket av proinflammatoriske gener som er ansvarlige for produksjon av ulike cytokiner som tumornekrosefaktor-α og interleukín-6 som spiller viktige roller i patogenesen av artritt. I tillegg har GLP-1 reseptoragonister vist seg å forhindre fosforylering av IκBα, et viktig hemningsprotein som normalt forhindrer kjerne translokasjon av NF-κB transkripsjonsfaktorer som er ansvarlige for nedstrøms produksjon av proinflammatoriske cytokiner.

Fedme er en proinflammatorisk tilstand som er vanlig hos PsA. Vekttap er assosiert med forbedret sykdomsaktivitet i PsO og PsA. En nylig metaanalyse viste at sammenlignet med kontrollgruppen forbedret livsstilsintervensjoner som involverte vekttap signifikant gjennomsnittlig endring av Psoriasis Area and Severity Index (PASI) i psoriasis. De CV-beskyttende og terapeutiske effektene av GLP-1 reseptoragonister i PsA har ikke blitt studert. Det er en liten observasjonsstudie som involverte pasienter med revmatoid artritt (RA) (n=11) og PsA (n=4), som viste en forbedring etter GLP-1 reseptoragonist-behandling i sykdomsaktivitetsscore 28-ledd fra 4,2 til 2,7 blant de som responderte.

Karotis ultralyd er en ikke-invasiv bilde teknik som kan identifisere tilstedeværelsen av karotisplakk og økt CIMT, som representerer en utvetydig manifestasjon av aterosklerose og fungerer som en erstatning for CVD. Vi har vist at subklinisk karotis aterosklerose (SCA) var mer utbredt i PsA enn kontroller, selv uten CV-risikofaktorer. I PsA er tilstedeværelsen av SCA knyttet til en høyere risiko for fremtidige CV-hendelser. Dessuten tjener arteriell stivhet også som en erstatningsmarkør for CV-risiko. Hver 1,0 m/s økning i brachial-ankle pulsbolgehastighet (ba-PWV) ble rapportert å være assosiert med en 12 % økning i forekomsten av totale CV-hendelser etter justering for tradisjonelle risikofaktorer.

I lys av de potensielt mange anti-aterosklerose effektene til GLP-1 reseptoragonister, ønsker vi å gjennomføre den første intervensjonsstudien som evaluerer effektiviteten av semaglutid som sykdomsmodifiserende terapi i aterosklerose hos ikke-diabetiske pasienter med PsA. To etablerte erstatningsmarkører for CVD vil bli brukt. Resultatene fra studien vil bidra med foreløpige data og mekanistiske innsikt angående de mulige effektene av GLP-1 reseptoragonister på arterieveggen, aterosklerotiske plakk og PsA sykdomsaktivitet. Lovende resultater vil fremme en riktig utformet studie med tilstrekkelig styrke til å vurdere den flerdimensjonale effektiviteten av GLP-1 reseptoragonister hos pasienter med PsA som kan forme fremtidig behandling av PsA-pasienter når det gjelder CV-risikoforebygging.