Agoniści receptora GLP-1 u pacjentów bez cukrzycy z łuszczycowym zapaleniem stawów

Łuszczycowe zapalenie stawów (PsA) wiąże się z podwyższonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych (CVD), co przyczynia się do znacznej zachorowalności i śmiertelności. Zbiorcza analiza 11 badań wykazała, że w porównaniu z ogólną populacją występowało o 43% wyższe ryzyko zdarzeń sercowo-naczyniowych (CV). PsA zwiększa podatność na miażdżycę poprzez przewlekły stan zapalny, wysoką częstość występowania tradycyjnych czynników ryzyka CV oraz wpływ leków. Dlatego istnieje możliwość, że tłumienie podstawowego stanu zapalnego w połączeniu z skuteczną kontrolą czynników ryzyka CV mogłoby potencjalnie zakłócić przyspieszony rozwój miażdżycy i w konsekwencji poprawić wyniki CV u pacjentów z PsA.

Agoniści receptora glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) to nowa klasa leków przeciwcukrzycowych. Ich korzystne efekty na punkty końcowe CV w cukrzycy (DM) są dobrze udowodnione. Donoszono również, że agoniści receptora GLP-1 zmniejszali progresję grubości kompleksu błony środkowej i błony wewnętrznej tętnicy szyjnej (CIMT) niezależnie od ich wpływu na kontrolę glikemii po 8 miesiącach u pacjentów z DM. Jednak ich efekty na wyniki CV u pacjentów bez DM pozostają niepewne. Początkowa grupa badań SCALE badała agonistów receptora GLP-1 u pacjentów bez cukrzycy z wyższym wskaźnikiem masy ciała (BMI) i wykazała obiecujące wyniki w zakresie redukcji masy ciała, ciśnienia krwi i hemoglobiny A1c (HbA1c). Badanie SELECT, niedawne przełomowe duże randomizowane badanie kontrolowane, ujawniło, że dodanie semaglutydu, długodziałającego analogu GLP-1, do standardowej opieki było lepsze niż placebo w redukcji ryzyka poważnych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z nadwagą z wcześniej istniejącą CVD, którzy nie mieli cukrzycy.

Poza ochroną CV, potencjalne właściwości przeciwzapalne agonistów receptora GLP-1 czynią z nich atrakcyjną opcję leczenia dla pacjentów z zapalnymi zapaleniami stawów. Agoniści receptora GLP-1 hamują zapalenie indukowane lipopolisacharydem poprzez fosforylację kinazy białkowej aktywowanej AMP, co prowadzi do zahamowania szlaku jądrowego czynnika kappa B (NF-κB). To zahamowanie wiąże się ze zmniejszeniem ekspresji genów prozapalnych odpowiedzialnych za produkcję różnych cytokin, takich jak czynnik martwicy nowotworów-α i interleukina-6, które odgrywają ważną rolę w patogenezie zapalenia stawów. Dodatkowo stwierdzono, że agoniści receptora GLP-1 zapobiegają fosforylacji IκBα, kluczowego białka hamującego, które normalnie zapobiega translokacji jądrowej czynników transkrypcyjnych NF-κB odpowiedzialnych za produkcję prozapalnych cytokin w dalszych etapach.

Otyłość jest stanem prozapalnym, który jest powszechny w PsA. Utrata masy ciała wiąże się z poprawą aktywności choroby w łuszczycy (PsO) i PsA. Niedawna metaanaliza wykazała, że w porównaniu z grupą kontrolną, interwencje stylu życia obejmujące utratę masy ciała znacząco poprawiły średnią zmianę wskaźnika powierzchni i nasilenia łuszczycy (PASI) w łuszczycy. Ochronne i terapeutyczne efekty CV agonistów receptora GLP-1 w PsA nie były badane. Istnieje małe badanie obserwacyjne obejmujące pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RA) (n=11) i PsA (n=4), które wykazało poprawę po leczeniu agonistami receptora GLP-1 w wyniku aktywności choroby w 28 stawach z 4,2 do 2,7 wśród osób odpowiadających na leczenie.

Ultrasonografia tętnic szyjnych jest nieinwazyjną techniką obrazowania, która może identyfikować obecność blaszki miażdżycowej w tętnicy szyjnej i zwiększonej CIMT, reprezentując jednoznaczny przejaw miażdżycy i służąc jako substytut dla CVD. Wykazaliśmy, że subkliniczna miażdżyca tętnic szyjnych (SCA) była bardziej powszechna w PsA niż w grupie kontrolnej, nawet bez czynników ryzyka CV. W PsA obecność SCA jest powiązana z wyższym ryzykiem przyszłych zdarzeń CV. Ponadto sztywność tętnic również służy jako marker zastępczy dla ryzyka CV. Doniesiono, że każdy wzrost o 1,0 m/s w prędkości fali tętna ramię-kostka (ba-PWV) wiązał się z 12% wzrostem występowania całkowitych zdarzeń CV po dostosowaniu do tradycyjnych czynników ryzyka.

W świetle potencjalnych wielorakich efektów przeciwmiażdżycowych agonistów receptora GLP-1, chcielibyśmy przeprowadzić pierwsze badanie interwencyjne oceniające skuteczność semaglutydu jako terapii modyfikującej przebieg choroby w miażdżycy u pacjentów bez cukrzycy z PsA. Zostaną użyte dwa ustalone markery zastępcze dla CVD. Wyniki badania przyczynią się do wstępnych danych i wglądów mechanistycznych dotyczących możliwych efektów agonistów receptora GLP-1 na ścianę tętnic, blaszki miażdżycowe i aktywność choroby PsA. Obiecujące wyniki spowodują odpowiednio zaprojektowane badanie z wystarczającą mocą do oceny wielowymiarowej skuteczności agonistów receptora GLP-1 u pacjentów z PsA, co mogłoby zmienić przyszłe postępowanie z pacjentami z PsA pod względem prewencji ryzyka CV.