Agonistas do Recetor GLP-1 em Doentes Não Diabéticos com Artrite Psoriática

A artrite psoriásica (PsA) está associada a um risco elevado de doença cardiovascular (DCV), o que contribui para uma morbilidade e mortalidade significativas. Uma análise combinada de 11 estudos mostrou que, em comparação com a população em geral, havia um risco 43% superior de evento cardiovascular (CV). A PsA aumenta a suscetibilidade à aterosclerose através da inflamação crónica, da elevada prevalência de fatores de risco CV tradicionais e do impacto dos medicamentos. Portanto, existe a possibilidade de que a supressão da inflamação subjacente, combinada com o controlo eficaz dos fatores de risco CV, possa potencialmente interromper o desenvolvimento acelerado da aterosclerose e, subsequentemente, melhorar os resultados CV dos doentes com PsA.

Os agonistas do recetor do péptido-1 semelhante ao glucagon (GLP-1) são uma nova classe de medicamentos antidiabéticos. Os seus efeitos benéficos nos pontos finais CV na diabetes mellitus (DM) estão bem comprovados. Também foi relatado que os agonistas do recetor GLP-1 reduzem a progressão da espessura íntima-média da carótida (CIMT) independentemente do seu efeito no controlo da glucose após 8 meses em doentes com DM. No entanto, os seus efeitos nos resultados CV em doentes sem DM permanecem incertos. O grupo inicial de ensaios SCALE estudou os agonistas do recetor GLP-1 em doentes não diabéticos com índice de massa corporal (IMC) mais elevado e encontrou resultados promissores em termos de redução do peso corporal, pressão arterial e hemoglobina A1c (HbA1c). O estudo SELECT, um recente e marcante ensaio controlado randomizado de grande dimensão, revelou que a adição de semaglutida, um análogo de ação prolongada do GLP-1, ao tratamento padrão foi superior ao placebo na redução do risco de eventos cardiovasculares adversos maiores em doentes com excesso de peso com DCV pré-existente que não eram diabéticos.

Além de serem cardioprotetores, as potenciais propriedades anti-inflamatórias dos agonistas do recetor GLP-1 tornam-nos uma opção de tratamento atraente para doentes com artrite inflamatória. Os agonistas do recetor GLP-1 inibem a inflamação induzida por lipopolissacarídeos através da fosforilação da proteína quinase ativada por AMP, o que leva à inibição da via do fator nuclear kappa B (NF-κB). Esta inibição está associada a uma diminuição na expressão de genes pró-inflamatórios responsáveis pela produção de várias citocinas, como o fator de necrose tumoral-α e a interleucina-6, que desempenham papéis importantes na patogénese da artrite. Além disso, verificou-se que os agonistas do recetor GLP-1 previnem a fosforilação de IκBα, uma proteína inibitória chave que normalmente impede a translocação nuclear dos fatores de transcrição NF-κB responsáveis pela produção de citocinas pró-inflamatórias a jusante.

A obesidade é um estado pró-inflamatório que é prevalente na PsA. A perda de peso está associada a uma melhoria na atividade da doença na PsO e na PsA. Uma meta-análise recente mostrou que, em comparação com o grupo de controlo, as intervenções no estilo de vida envolvendo perda de peso melhoraram significativamente a mudança média no Índice de Área e Gravidade da Psoríase (PASI) na psoríase. Os efeitos cardioprotetores e terapêuticos dos agonistas do recetor GLP-1 na PsA não foram estudados. Existe um pequeno estudo observacional envolvendo doentes com artrite reumatoide (AR) (n=11) e PsA (n=4), que mostrou uma melhoria após o tratamento com agonistas do recetor GLP-1 no score de atividade da doença de 28 articulações de 4,2 para 2,7 entre os respondedores.

A ecografia carotídea é uma técnica de imagem não invasiva que pode identificar a presença de placa carotídea e CIMT aumentada, representando uma manifestação inequívoca de aterosclerose e servindo como um substituto para a DCV. Demonstramos que a aterosclerose carotídea subclínica (SCA) era mais prevalente na PsA do que nos controlos, mesmo sem fatores de risco CV. Na PsA, a presença de SCA está ligada a um risco superior de eventos CV futuros. Além disso, a rigidez arterial também serve como um marcador substituto para o risco CV. Foi relatado que cada aumento de 1,0 m/s na velocidade da onda de pulso braquial-tornozelo (ba-PWV) estava associado a um aumento de 12% na ocorrência de eventos CV totais após ajuste para fatores de risco tradicionais.

À luz dos potenciais múltiplos efeitos anti-aterosclerose dos agonistas do recetor GLP-1, gostaríamos de realizar o primeiro estudo interventivo a avaliar a eficácia da semaglutida como terapia modificadora da doença na aterosclerose em doentes não diabéticos com PsA. Dois marcadores substitutos estabelecidos para a DCV serão utilizados. Os resultados do estudo contribuirão com dados preliminares e perspetivas mecanísticas sobre os possíveis efeitos dos agonistas do recetor GLP-1 na parede arterial, placas ateroscleróticas e atividade da doença PsA. Resultados promissores irão impulsionar um estudo adequadamente concebido com poder suficiente para avaliar a eficácia multidimensional dos agonistas do recetor GLP-1 em doentes com PsA que poderá remodelar a gestão futura dos doentes com PsA em termos de prevenção do risco CV.