Агонисты рецепторов GLP-1 у пациентов без диабета с псориатическим артритом

Псориатический артрит (ПсА) связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), что способствует значительной заболеваемости и смертности. Объединенный анализ 11 исследований показал, что по сравнению с общей популяцией существует на 43% более высокий риск сердечно-сосудистых событий. ПсА повышает восприимчивость к атеросклерозу через хроническое воспаление, высокую распространенность традиционных факторов риска ССЗ и влияние лекарственных препаратов. Следовательно, существует вероятность, что подавление основного воспаления в сочетании с эффективным контролем факторов риска ССЗ может потенциально прервать ускоренное развитие атеросклероза и, как следствие, улучшить сердечно-сосудистые исходы у пациентов с ПсА.

Агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) — это новый класс противодиабетических препаратов. Их благотворное влияние на сердечно-сосудистые конечные точки при сахарном диабете (СД) хорошо доказано. Также сообщалось, что агонисты рецепторов ГПП-1 снижают прогрессирование толщины комплекса интима-медиа сонной артерии (ТКИМСА) независимо от их влияния на контроль уровня глюкозы через 8 месяцев у пациентов с СД. Однако их влияние на сердечно-сосудистые исходы у пациентов без СД остается неопределенным. Первоначальная группа исследований SCALE изучала агонисты рецепторов ГПП-1 у недиабетических пациентов с более высоким индексом массы тела (ИМТ) и обнаружила многообещающие результаты в отношении снижения массы тела, артериального давления и гликированного гемоглобина (HbA1c). Исследование SELECT, недавнее знаковое крупное рандомизированное контролируемое исследование, показало, что добавление семаглутида, длительно действующего аналога ГПП-1, к стандартной терапии превосходило плацебо в снижении риска основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с избыточной массой тела и ранее существовавшими ССЗ, которые не страдали диабетом.

Помимо сердечно-сосудистой защиты, потенциальные противовоспалительные свойства агонистов рецепторов ГПП-1 делают их привлекательным вариантом лечения для пациентов с воспалительным артритом. Агонисты рецепторов ГПП-1 ингибируют липополисахарид-индуцированное воспаление путем фосфорилирования АМФ-активируемой протеинкиназы, что приводит к ингибированию пути ядерного фактора каппа B (NF-κB). Это ингибирование связано со снижением экспрессии провоспалительных генов, ответственных за выработку различных цитокинов, таких как фактор некроза опухоли-α и интерлейкин-6, которые играют важную роль в патогенезе артрита. Кроме того, было обнаружено, что агонисты рецепторов ГПП-1 предотвращают фосфорилирование IκBα, ключевого ингибиторного белка, который обычно предотвращает ядерную транслокацию транскрипционных факторов NF-κB, ответственных за последующую выработку провоспалительных цитокинов.

Ожирение — это провоспалительное состояние, которое широко распространено при ПсА. Снижение веса связано с улучшением активности заболевания при псориазе (ПсО) и ПсА. Недавний метаанализ показал, что по сравнению с контрольной группой, вмешательства в образ жизни, включающие снижение веса, значительно улучшали среднее изменение индекса площади и тяжести псориаза (PASI) при псориазе. Сердечно-сосудистая защита и терапевтические эффекты агонистов рецепторов ГПП-1 при ПсА не изучались. Существует небольшое обсервационное исследование с участием пациентов с ревматоидным артритом (РА) (n=11) и ПсА (n=4), которое показало улучшение индекса активности заболевания по 28 суставам с 4,2 до 2,7 среди респондентов после лечения агонистами рецепторов ГПП-1.

Ультразвуковое исследование сонных артерий — это неинвазивный метод визуализации, который может выявить наличие каротидной бляшки и увеличенной ТКИМСА, что представляет собой недвусмысленное проявление атеросклероза и служит суррогатным маркером ССЗ. Мы показали, что субклинический каротидный атеросклероз (СКА) был более распространен при ПсА, чем в контрольной группе, даже без факторов риска ССЗ. При ПсА наличие СКА связано с более высоким риском будущих сердечно-сосудистых событий. Более того, жесткость артерий также служит суррогатным маркером сердечно-сосудистого риска. Сообщалось, что каждое увеличение скорости пульсовой волны плече-лодыжечной области (ba-PWV) на 1,0 м/с ассоциировалось с 12% повышением частоты общих сердечно-сосудистых событий после корректировки на традиционные факторы риска.

Учитывая потенциальные множественные антиатеросклеротические эффекты агонистов рецепторов ГПП-1, мы хотели бы провести первое интервенционное исследование, оценивающее эффективность семаглутида как модифицирующей заболевание терапии атеросклероза у недиабетических пациентов с ПсА. Будут использованы два установленных суррогатных маркера ССЗ. Результаты исследования предоставят предварительные данные и механистические инсайты относительно возможных эффектов агонистов рецепторов ГПП-1 на артериальную стенку, атеросклеротические бляшки и активность заболевания ПсА. Многообещающие результаты побудят к проведению правильно спланированного исследования с достаточной мощностью для оценки многомерной эффективности агонистов рецепторов ГПП-1 у пациентов с ПсА, что может изменить будущее ведение пациентов с ПсА в отношении профилактики сердечно-сосудистого риска.