GLP-1-receptoragonister til ikke-diabetiske patienter med psoriatisk artrit

Psoriasisartrit (PsA) er forbundet med en forhøjet risiko for kardiovaskulær sygdom (CVD), som bidrager til betydelig morbiditet og dødelighed. En samlet analyse af 11 studier viste, at der i forhold til den generelle befolkning var en 43 % højere risiko for kardiovaskulær (CV) hændelse. PsA øger modtageligheden for aterosklerose gennem kronisk inflammation, høj forekomst af traditionelle CV-risikofaktorer og virkningen af lægemidler. Derfor er der en mulighed for, at undertrykkelse af den underliggende inflammation kombineret med effektiv kontrol af CV-risikofaktorer potentielt kan forstyrre den accelererede udvikling af aterosklerose og dermed forbedre CV-resultaterne for patienter med PsA.

Glucagon-lignende peptid-1 receptoragonister (GLP-1) receptoragonister er en ny klasse af antidiabetiske lægemidler. Deres gavnlige virkninger på CV-endepunkter i diabetes mellitus (DM) er veldokumenterede. GLP-1 receptoragonister blev også rapporteret at reducere progressionen af karotis intima-media tykkelse (CIMT) uafhængigt af dens effekt på glukosekontrol efter 8 måneder hos patienter med DM. Imidlertid forbliver deres virkninger på CV-resultater hos patienter uden DM usikre. Den indledende SCALE-gruppe af forsøg studerede GLP-1 receptoragonister hos ikke-diabetiske patienter med højere body mass index (BMI) og fandt lovende resultater med hensyn til reduktion af kropsvægt, blodtryk og hemoglobin A1c (HbA1c). SELECT-studiet, et nyligt banebrydende stort randomiseret kontrolleret forsøg, afslørede, at tilføjelsen af semaglutid, en langtidsvirkende analog af GLP-1, til standardbehandling var overlegen placebo i at reducere risikoen for større uønskede CV-hændelser blandt overvægtige patienter med forudgående CVD, som ikke var diabetikere.

Ud over at være CV-beskyttende gør de potentielle antiinflammatoriske egenskaber ved GLP-1 receptoragonister dem til en tiltalende behandlingsmulighed for patienter med inflammatorisk artrit. GLP-1 receptoragonister hæmmer lipopolysakkarid-induceret inflammation ved at fosforylere AMP-aktiveret proteinkinase, hvilket fører til hæmning af nuclear factor kappa B (NF-κB)-vejen. Denne hæmning er forbundet med et fald i udtrykket af proinflammatoriske gener, der er ansvarlige for produktionen af forskellige cytokiner som tumor necrosis factor-α og interleukin-6, som spiller vigtige roller i patogenesen af artrit. Derudover er det blevet fundet, at GLP-1 receptoragonister forhindrer fosforylering af IκBα, et vigtigt hæmmende protein, der normalt forhindrer kernetranslokation af NF-κB transkriptionsfaktorer, der er ansvarlige for downstream produktion af proinflammatoriske cytokiner.

Fedme er en proinflammatorisk tilstand, som er udbredt i PsA. Vægttab er forbundet med forbedret sygdomsaktivitet i PsO og PsA. En nylig metaanalyse viste, at sammenlignet med kontrolgruppen forbedrede livsstilsinterventioner, der involverede vægttab, signifikant middelændringen af Psoriasis Area and Severity Index (PASI) i psoriasis. De CV-beskyttende og terapeutiske virkninger af GLP-1 receptoragonister i PsA er ikke blevet undersøgt. Der er en lille observationsstudie, der involverede patienter med reumatoid artrit (RA) (n=11) og PsA (n=4), som viste en forbedring efter GLP-1 receptoragonistbehandling i sygdomsaktivitetsscore 28-led fra 4,2 til 2,7 blandt responderne.

Karotisultralyd er en ikke-invasiv billeddannende teknik, der kan identificere tilstedeværelsen af karotisplaque og forøget CIMT, hvilket repræsenterer en utvetydig manifestation af aterosklerose og fungerer som en surrogate for CVD. Vi har vist, at subklinisk karotisaterosklerose (SCA) var mere udbredt i PsA end kontroller, selv uden CV-risikofaktorer. I PsA er tilstedeværelsen af SCA knyttet til en højere risiko for fremtidige CV-hændelser. Desuden fungerer arteriel stivhed også som en surrogatmarkør for CV-risiko. Hver 1,0 m/s stigning i brachial-ankel pulsbolgehastighed (ba-PWV) blev rapporteret at være forbundet med en 12 % stigning i forekomsten af samlede CV-hændelser efter justering for traditionelle risikofaktorer.

I lyset af de potentielle multiple anti-aterosklerosevirkninger af GLP-1 receptoragonister ønsker vi at gennemføre det første interventionsstudie, der evaluerer effektiviteten af semaglutid som sygdomsmodificerende terapi i aterosklerose hos ikke-diabetiske patienter med PsA. To etablerede surrogatmarkører for CVD vil blive brugt. Resultaterne af studiet vil bidrage med foreløbige data og mekanistiske indsigter vedrørende de mulige virkninger af GLP-1 receptoragonister på arterieveggen, aterosklerotiske plader og PsA-sygdomsaktivitet. Lovende resultater vil fremme et korrekt designet studie med tilstrækkelig styrke til at vurdere den multidimensionale effektivitet af GLP-1 receptoragonister hos patienter med PsA, som kunne omforme den fremtidige behandling af PsA-patienter med hensyn til CV-risikoprævention.