Agonisti del Recettore del GLP-1 in Pazienti Non Diabetici con Artrite Psoriasica

L'artrite psoriasica (PsA) è associata a un rischio elevato di malattie cardiovascolari (CVD), che contribuisce a una significativa morbilità e mortalità. Un'analisi aggregata di 11 studi ha mostrato che, rispetto alla popolazione generale, c'era un rischio maggiore del 43% di eventi cardiovascolari (CV). La PsA aumenta la suscettibilità all'aterosclerosi attraverso l'infiammazione cronica, l'elevata prevalenza di fattori di rischio CV tradizionali e l'impatto dei farmaci. Pertanto, esiste la possibilità che la soppressione dell'infiammazione sottostante, combinata con un controllo efficace dei fattori di rischio CV, possa potenzialmente interrompere lo sviluppo accelerato dell'aterosclerosi e successivamente migliorare gli esiti CV dei pazienti con PsA.

Gli agonisti del recettore del peptide-1 simile al glucagone (GLP-1) sono una nuova classe di farmaci antidiabetici. I loro effetti benefici sugli endpoint CV nel diabete mellito (DM) sono ben dimostrati. È stato anche riportato che gli agonisti del recettore GLP-1 riducono la progressione dello spessore intima-media carotideo (CIMT) indipendentemente dal loro effetto sul controllo glicemico dopo 8 mesi in pazienti con DM. Tuttavia, i loro effetti sugli esiti CV in pazienti senza DM rimangono incerti. Il gruppo iniziale di studi SCALE ha studiato gli agonisti del recettore GLP-1 in pazienti non diabetici con un indice di massa corporea (BMI) più elevato e ha trovato risultati promettenti in termini di riduzione del peso corporeo, della pressione sanguigna e dell'emoglobina A1c (HbA1c). Lo studio SELECT, un recente e importante ampio studio randomizzato controllato, ha rivelato che l'aggiunta di semaglutide, un analogo a lunga durata d'azione del GLP-1, alle cure standard era superiore al placebo nel ridurre il rischio di eventi cardiovascolari avversi maggiori tra i pazienti in sovrappeso con CVD preesistente che erano non diabetici.

Oltre ad essere protettivi a livello cardiovascolare, le potenziali proprietà antinfiammatorie degli agonisti del recettore GLP-1 li rendono un'opzione di trattamento interessante per i pazienti con artrite infiammatoria. Gli agonisti del recettore GLP-1 inibiscono l'infiammazione indotta da lipopolisaccaridi fosforilando la proteina chinasi attivata da AMP, che porta all'inibizione della via del fattore nucleare kappa B (NF-κB). Questa inibizione è associata a una diminuzione dell'espressione di geni proinfiammatori responsabili della produzione di varie citochine come il fattore di necrosi tumorale-α e l'interleuchina-6 che svolgono ruoli importanti nella patogenesi dell'artrite. Inoltre, è stato scoperto che gli agonisti del recettore GLP-1 prevengono la fosforilazione di IκBα, una proteina inibitoria chiave che normalmente previene la traslocazione nucleare dei fattori di trascrizione NF-κB responsabili della produzione a valle di citochine proinfiammatorie.

L'obesità è uno stato proinfiammatorio che è prevalente nella PsA. La perdita di peso è associata a un miglioramento dell'attività di malattia nella PsO e nella PsA. Una recente meta-analisi ha mostrato che, rispetto al gruppo di controllo, gli interventi sullo stile di vita che comportano la perdita di peso hanno migliorato significativamente la variazione media dell'Indice di Area e Gravità della Psoriasi (PASI) nella psoriasi. Gli effetti protettivi e terapeutici CV degli agonisti del recettore GLP-1 nella PsA non sono stati studiati. C'è un piccolo studio osservazionale che coinvolge pazienti con artrite reumatoide (RA) (n=11) e PsA (n=4), che ha mostrato un miglioramento dopo il trattamento con agonisti del recettore GLP-1 nel punteggio di attività di malattia a 28 articolazioni da 4,2 a 2,7 tra i responder.

L'ecografia carotidea è una tecnica di imaging non invasiva che può identificare la presenza di placca carotidea e un aumento del CIMT, rappresentando una manifestazione inequivocabile di aterosclerosi e servendo come surrogato per la CVD. Abbiamo dimostrato che l'aterosclerosi carotidea subclinica (SCA) era più prevalente nella PsA rispetto ai controlli, anche senza fattori di rischio CV. Nella PsA, la presenza di SCA è collegata a un rischio maggiore di futuri eventi CV. Inoltre, anche la rigidità arteriosa serve come marcatore surrogato per il rischio CV. È stato riportato che ogni aumento di 1,0 m/s nella velocità dell'onda di polso braccio-caviglia (ba-PWV) era associato a un aumento del 12% nell'occorrenza di eventi CV totali dopo aver aggiustato per i fattori di rischio tradizionali.

Alla luce dei potenziali molteplici effetti anti-aterosclerotici degli agonisti del recettore GLP-1, vorremmo condurre il primo studio interventistico che valuta l'efficacia del semaglutide come terapia modificante la malattia nell'aterosclerosi in pazienti non diabetici con PsA. Verranno utilizzati due marcatori surrogati consolidati per la CVD. I risultati dello studio contribuiranno a dati preliminari e approfondimenti meccanicistici riguardanti i possibili effetti degli agonisti del recettore GLP-1 sulla parete arteriosa, sulle placche aterosclerotiche e sull'attività di malattia della PsA. Risultati promettenti promuoveranno uno studio adeguatamente progettato con sufficiente potenza per valutare l'efficacia multidimensionale degli agonisti del recettore GLP-1 nei pazienti con PsA che potrebbe rimodellare la gestione futura dei pazienti con PsA in termini di prevenzione del rischio CV.