Agonistes des récepteurs du GLP-1 chez les patients non diabétiques atteints de rhumatisme psoriasique

Le rhumatisme psoriasique (PsA) est associé à un risque accru de maladie cardiovasculaire (MCV), qui contribue à une morbidité et une mortalité significatives. Une analyse groupée de 11 études a montré que, par rapport à la population générale, il y avait un risque 43 % plus élevé d'événement cardiovasculaire (CV). Le PsA augmente la susceptibilité à l'athérosclérose par l'inflammation chronique, la prévalence élevée des facteurs de risque CV traditionnels et l'impact des médicaments. Par conséquent, il est possible que la suppression de l'inflammation sous-jacente, combinée à un contrôle efficace des facteurs de risque CV, puisse potentiellement interrompre le développement accéléré de l'athérosclérose et ainsi améliorer les résultats CV des patients atteints de PsA.

Les agonistes des récepteurs du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) sont une nouvelle classe de médicaments antidiabétiques. Leurs effets bénéfiques sur les points finaux CV dans le diabète sucré (DM) sont bien prouvés. Il a également été rapporté que les agonistes des récepteurs GLP-1 réduisent la progression de l'épaisseur intima-média carotidienne (CIMT) indépendamment de leur effet sur le contrôle glycémique après 8 mois chez les patients atteints de DM. Cependant, leurs effets sur les résultats CV chez les patients sans DM restent incertains. Le groupe initial d'essais SCALE a étudié les agonistes des récepteurs GLP-1 chez des patients non diabétiques avec un indice de masse corporelle (IMC) plus élevé et a trouvé des résultats prometteurs en termes de réduction du poids corporel, de la pression artérielle et de l'hémoglobine A1c (HbA1c). L'étude SELECT, un essai contrôlé randomisé récent et marquant, a révélé que l'ajout de sémaglutide, un analogue à longue durée d'action du GLP-1, aux soins standards était supérieur au placebo pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires indésirables majeurs chez les patients en surpoids avec une MCV préexistante et non diabétiques.

En plus d'être protecteurs CV, les propriétés anti-inflammatoires potentielles des agonistes des récepteurs GLP-1 en font une option de traitement attrayante pour les patients atteints d'arthrite inflammatoire. Les agonistes des récepteurs GLP-1 inhibent l'inflammation induite par le lipopolysaccharide en phosphorylant la protéine kinase activée par l'AMP, ce qui conduit à l'inhibition de la voie du facteur nucléaire kappa B (NF-κB). Cette inhibition est associée à une diminution de l'expression des gènes pro-inflammatoires responsables de la production de diverses cytokines telles que le facteur de nécrose tumorale-α et l'interleukine-6 qui jouent un rôle important dans la pathogenèse de l'arthrite. De plus, il a été constaté que les agonistes des récepteurs GLP-1 préviennent la phosphorylation de IκBα, une protéine inhibitrice clé qui empêche normalement la translocation nucléaire des facteurs de transcription NF-κB responsables de la production de cytokines pro-inflammatoires en aval.

L'obésité est un état pro-inflammatoire qui est prévalent dans le PsA. La perte de poids est associée à une amélioration de l'activité de la maladie dans le psoriasis (PsO) et le PsA. Une méta-analyse récente a montré que, par rapport au groupe témoin, les interventions sur le mode de vie impliquant une perte de poids amélioraient significativement le changement moyen de l'indice de sévérité et de surface du psoriasis (PASI) dans le psoriasis. Les effets protecteurs et thérapeutiques CV des agonistes des récepteurs GLP-1 dans le PsA n'ont pas été étudiés. Il existe une petite étude observationnelle impliquant des patients atteints de polyarthrite rhumatoïde (RA) (n=11) et de PsA (n=4), qui a montré une amélioration après traitement par agonistes des récepteurs GLP-1 du score d'activité de la maladie à 28 articulations de 4,2 à 2,7 parmi les répondeurs.

L'échographie carotidienne est une technique d'imagerie non invasive qui peut identifier la présence de plaque carotidienne et une augmentation de la CIMT, représentant une manifestation incontestable de l'athérosclérose et servant de substitut pour la MCV. Nous avons montré que l'athérosclérose carotidienne subclinique (SCA) était plus prévalente dans le PsA que chez les témoins, même sans facteurs de risque CV. Dans le PsA, la présence de SCA est liée à un risque plus élevé d'événements CV futurs. De plus, la rigidité artérielle sert également de marqueur substitut pour le risque CV. Il a été rapporté que chaque augmentation de 1,0 m/s de la vitesse de l'onde de pouls bras-cheville (ba-PWV) était associée à une augmentation de 12 % de l'occurrence des événements CV totaux après ajustement pour les facteurs de risque traditionnels.

Compte tenu des multiples effets anti-athérosclérotiques potentiels des agonistes des récepteurs GLP-1, nous souhaitons mener la première étude interventionnelle évaluant l'efficacité du sémaglutide comme thérapie modifiant la maladie dans l'athérosclérose chez les patients non diabétiques atteints de PsA. Deux marqueurs substituts établis pour la MCV seront utilisés. Les résultats de l'étude fourniront des données préliminaires et des insights mécanistiques concernant les effets possibles des agonistes des récepteurs GLP-1 sur la paroi artérielle, les plaques athérosclérotiques et l'activité de la maladie PsA. Des résultats prometteurs inciteront à une étude correctement conçue avec une puissance adéquate pour évaluer l'efficacité multidimensionnelle des agonistes des récepteurs GLP-1 chez les patients atteints de PsA, ce qui pourrait remodeler la prise en charge future des patients PsA en termes de prévention du risque CV.