GLP-1-reseptoriagonistit ei-diabeettisillä potilailla, joilla on psoriaattainen niveltulehdus

Psoriaattinen artriitti (PsA) liittyy kohonneeseen sydän- ja verisuonitautien riskiin, mikä johtaa merkittävään sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen. 11 tutkimuksen yhdistelmäanalyysi osoitti, että verrattuna yleiseen väestöön, sydän- ja verisuonitapahtumien riski oli 43 % korkeampi. PsA lisää alttiutta ateroskleroosille kroonisen tulehduksen, perinteisten sydän- ja verisuoniriskitekijöiden korkean esiintyvyyden ja lääkkeiden vaikutuksen kautta. Siksi on mahdollista, että taustalla olevan tulehduksen tukahduttaminen yhdistettynä sydän- ja verisuoniriskitekijöiden tehokkaaseen hallintaan voisi mahdollisesti katkaista ateroskleroosin kiihtyneen kehittymisen ja parantaa siten PsA-potilaiden sydän- ja verisuonituloksia.

Glukagonin kaltaiset peptidi-1-reseptoriagonistit (GLP-1) -reseptoriagonistit ovat uusi antidiabeettisten lääkkeiden luokka. Niiden hyödylliset vaikutukset diabetes mellitusin (DM) sydän- ja verisuonitapahtumiin ovat hyvin todistettuja. GLP-1-reseptoriagonisteista on myös raportoitu vähentävän kaulanvaltimon intima-media-paksuuden (CIMT) etenemistä riippumatta niiden vaikutuksesta glukoosinhallintaan 8 kuukauden jälkeen DM-potilailla. Kuitenkin niiden vaikutukset ei-diabeettisten potilaiden sydän- ja verisuonituloksiin ovat epävarmoja. Alkuperäinen SCALE-tutkimusryhmä tutki GLP-1-reseptoriagonisteja ei-diabeettisillä potilailla, joilla oli korkea painoindeksi (BMI), ja löysi lupaavia tuloksia painon, verenpaineen ja hemoglobiini A1c:n (HbA1c) alentamisessa. SELECT-tutkimus, äskettäinen merkittävä suuri satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, paljasti, että semaglutiidin, pitkävaikutteisen GLP-1-analogin, lisääminen vakihoitoon oli parempi kuin lumelääke vähentäessään merkittävien haitallisten sydän- ja verisuonitapahtumien riskiä ylipainoisten, aiempaa sydän- ja verisuonitautia sairastavien ei-diabeettisten potilaiden keskuudessa.

Sydän- ja verisuonisuojavaikutusten lisäksi GLP-1-reseptoriagonistien mahdolliset tulehdusta estävät ominaisuudet tekevät niistä houkuttelevan hoidon vaihtoehdon tulehduksellista niveltulehdusta sairastaville potilaille. GLP-1-reseptoriagonistit estävät lipopolysakkaridin aiheuttamaa tulehdusta fosforyloimalla AMP-aktivoitua proteiinikinaasia, mikä johtaa ydintekijä kappa B:n (NF-κB) signalointireitin estoon. Tämä esto liittyy tulehdusta edistävien geenien ilmentymisen vähenemiseen, jotka vastaavat erilaisten sytokiinien, kuten kasvunekroositekijä-α:n ja interleukiini-6:n, tuotannosta, joilla on tärkeä rooli niveltulehduksen patogeneesissä. Lisäksi on havaittu, että GLP-1-reseptoriagonistit estävät IκBα:n fosforylaatiota, joka on tärkeä estoproteiini, joka normaalisti estää NF-κB-transkriptiotekijöiden siirtymisen tumaan, mikä vastaa alavirran tulehdusta edistävien sytokiinien tuotannosta.

Lihavuus on tulehdusta edistävä tila, joka on yleistä PsA:ssa. Painonpudotus liittyy parantuneeseen taudin aktiivisuuteen psoriaasissa ja PsA:ssa. Äskettäinen meta-analyysi osoitti, että verrattuna kontrolliryhmään, painonpudotukseen liittyvät elämäntapainterventiot paransivat merkittävästi psoriaasin pinta-ala ja vakavuusindeksin (PASI) keskimuutosta psoriaasissa. GLP-1-reseptoriagonistien sydän- ja verisuonisuojavaikutuksia ja terapeuttisia vaikutuksia PsA:ssa ei ole tutkittu. On pieni havainnoiva tutkimus, jossa oli potilaita, joilla oli reumasairaus (RA) (n=11) ja PsA (n=4), joka osoitti parantumisen GLP-1-reseptoriagonistihoidon jälkeen 28-nivelten taudin aktiivisuuspisteessä 4,2:sta 2,7:ään vastaajien keskuudessa.

Kaulanvaltimoiden ultraääni on kajoamaton kuvantamistekniikka, joka voi tunnistaa kaulanvaltimoplakkien esiintymisen ja lisääntyneen CIMT:n, edustaen ateroskleroosin selkeää ilmenemismuotoa ja toimien sydän- ja verisuonitautien korvaavana merkkinä. Olemme osoittaneet, että subkliininen kaulanvaltimoiden ateroskleroosi (SCA) oli yleisempää PsA:ssa kuin kontrolliryhmissä, jopa ilman sydän- ja verisuoniriskitekijöitä. PsA:ssa SCA:n esiintyminen liittyy korkeampaan riskiin tulevista sydän- ja verisuonitapahtumista. Lisäksi valtimoiden jäykkyys toimii myös sydän- ja verisuoniriskin korvaavana merkkinä. Jokainen 1,0 m/s nousu olkanivelen ja nilkan pulssiaallon nopeudessa (ba-PWV) raportoitiin liittyvän 12 % nousuun kokonaissydän- ja verisuonitapahtumien esiintyvyydessä perinteisten riskitekijöiden mukauttamisen jälkeen.

Mahdollisten moninaisten ateroskleroosia vastaisten vaikutustensa valossa haluamme suorittaa ensimmäisen interventiotutkimuksen, joka arvioi semaglutiidin tehokkuutta tautimuuntavana hoidona ateroskleroosissa ei-diabeettisillä PsA-potilailla. Kahta vakiintunutta sydän- ja verisuonitautien korvaavaa merkkiä käytetään. Tutkimuksen tulokset tarjoavat alustavia tietoja ja mekanistisia oivalluksia GLP-1-reseptoriagonistien mahdollisista vaikutuksista valtimon seinämään, ateroskleroottisiin plakkeihin ja PsA:n taudin aktiivisuuteen. Lupaavat tulokset laukaisevat asianmukaisesti suunnitellun tutkimuksen, jolla on riittävä teho arvioimaan GLP-1-reseptoriagonistien moniulotteista tehokkuutta PsA-potilailla, mikä voisi muuttaa PsA-potilaiden tulevaa hoitoa sydän- ja verisuoniriskin ehkäisyn osalta.