GLP-1-Rezeptoragonisten bei nicht-diabetischen Patienten mit Psoriasis-Arthritis

Psoriasisarthritis (PsA) ist mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) verbunden, was zu erheblicher Morbidität und Mortalität beiträgt. Eine gepoolte Analyse von 11 Studien zeigte, dass im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung ein 43 % höheres Risiko für kardiovaskuläre (CV) Ereignisse bestand. PsA erhöht die Anfälligkeit für Atherosklerose durch chronische Entzündungen, hohe Prävalenz traditioneller CV-Risikofaktoren und die Auswirkungen von Medikamenten. Daher besteht die Möglichkeit, dass die Unterdrückung der zugrunde liegenden Entzündung in Kombination mit einer wirksamen Kontrolle der CV-Risikofaktoren die beschleunigte Entwicklung von Atherosklerose möglicherweise unterbrechen und anschließend die CV-Ergebnisse von Patienten mit PsA verbessern könnte.

Glucagon-like-Peptide-1-Rezeptoragonisten (GLP-1-Rezeptoragonisten) sind eine neue Klasse von Antidiabetika. Ihre positiven Effekte auf kardiovaskuläre Endpunkte bei Diabetes mellitus (DM) sind gut belegt. Es wurde auch berichtet, dass GLP-1-Rezeptoragonisten nach 8 Monaten bei Patienten mit DM das Fortschreiten der Karotis-Intima-Media-Dicke (CIMT) unabhängig von ihrer Wirkung auf die Glukosekontrolle reduzieren. Allerdings bleiben ihre Auswirkungen auf kardiovaskuläre Ergebnisse bei Patienten ohne DM ungewiss. Die anfängliche SCALE-Gruppe von Studien untersuchte GLP-1-Rezeptoragonisten bei nicht-diabetischen Patienten mit höherem Body-Mass-Index (BMI) und fand vielversprechende Ergebnisse in Bezug auf die Reduzierung von Körpergewicht, Blutdruck und Hämoglobin A1c (HbA1c). Die SELECT-Studie, eine kürzlich durchgeführte bahnbrechende große randomisierte kontrollierte Studie, zeigte, dass die Zugabe von Semaglutid, einem langwirksamen Analogon von GLP-1, zur Standardtherapie bei übergewichtigen Patienten mit bereits bestehender CVD, die nicht-diabetisch waren, Placebo in der Reduzierung des Risikos für schwere unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse überlegen war.

Zusätzlich zu ihrer kardiovaskulären Schutzwirkung machen die potenziellen entzündungshemmenden Eigenschaften von GLP-1-Rezeptoragonisten sie zu einer attraktiven Behandlungsoption für Patienten mit entzündlicher Arthritis. GLP-1-Rezeptoragonisten hemmen Lipopolysaccharid-induzierte Entzündungen durch Phosphorylierung der AMP-aktivierten Proteinkinase, was zur Hemmung des Nuclear Factor Kappa B (NF-κB)-Signalwegs führt. Diese Hemmung ist mit einer Abnahme der Expression proinflammatorischer Gene verbunden, die für die Produktion verschiedener Zytokine wie Tumornekrosefaktor-α und Interleukin-6 verantwortlich sind, die eine wichtige Rolle in der Pathogenese von Arthritis spielen. Zusätzlich wurde festgestellt, dass GLP-1-Rezeptoragonisten die Phosphorylierung von IκBα verhindern, einem wichtigen inhibitorischen Protein, das normalerweise die nukleäre Translokation von NF-κB-Transkriptionsfaktoren verhindert, die für die nachgeschaltete Produktion proinflammatorischer Zytokine verantwortlich sind.

Adipositas ist ein proinflammatorischer Zustand, der bei PsA häufig vorkommt. Gewichtsverlust ist mit verbesserter Krankheitsaktivität bei Psoriasis (PsO) und PsA assoziiert. Eine kürzliche Metaanalyse zeigte, dass im Vergleich zur Kontrollgruppe Lebensstilinterventionen, die Gewichtsverlust beinhalten, die mittlere Veränderung des Psoriasis Area and Severity Index (PASI) bei Psoriasis signifikant verbesserten. Die kardiovaskulären Schutz- und therapeutischen Effekte von GLP-1-Rezeptoragonisten bei PsA wurden nicht untersucht. Es gibt eine kleine Beobachtungsstudie mit Patienten mit rheumatoider Arthritis (RA) (n=11) und PsA (n=4), die eine Verbesserung des Disease Activity Score 28-joint von 4,2 auf 2,7 bei den Respondern nach GLP-1-Rezeptoragonist-Behandlung zeigte.

Die Karotis-Ultraschalluntersuchung ist eine nicht-invasive Bildgebungstechnik, die das Vorhandensein von Karotis-Plaque und erhöhter CIMT identifizieren kann, was eine eindeutige Manifestation von Atherosklerose darstellt und als Surrogat für CVD dient. Wir haben gezeigt, dass subklinische Karotis-Atherosklerose (SCA) bei PsA häufiger vorkam als bei Kontrollen, selbst ohne CV-Risikofaktoren. Bei PsA ist das Vorhandensein von SCA mit einem höheren Risiko für zukünftige CV-Ereignisse verbunden. Darüber hinaus dient die arterielle Steifigkeit ebenfalls als Surrogatmarker für das CV-Risiko. Es wurde berichtet, dass jeder Anstieg der brachial-ankle Pulswellengeschwindigkeit (ba-PWV) um 1,0 m/s nach Adjustierung für traditionelle Risikofaktoren mit einem 12 %igen Anstieg des Auftretens von gesamten CV-Ereignissen assoziiert war.

Angesichts der potenziell vielfältigen anti-atherosklerotischen Effekte von GLP-1-Rezeptoragonisten möchten wir die erste Interventionsstudie durchführen, die die Wirksamkeit von Semaglutid als krankheitsmodifizierende Therapie bei Atherosklerose bei nicht-diabetischen Patienten mit PsA bewertet. Es werden zwei etablierte Surrogatmarker für CVD verwendet. Die Ergebnisse der Studie werden vorläufige Daten und mechanistische Einblicke bezüglich der möglichen Effekte von GLP-1-Rezeptoragonisten auf die arterielle Wand, atherosklerotische Plaques und die PsA-Krankheitsaktivität liefern. Vielversprechende Ergebnisse werden eine angemessen konzipierte Studie mit ausreichender Power anregen, um die multidimensionale Wirksamkeit von GLP-1-Rezeptoragonisten bei Patienten mit PsA zu bewerten, die das zukünftige Management von PsA-Patienten in Bezug auf die CV-Risikoprävention neu gestalten könnte.