潜在的臓器提供者における腹臥位と仰臥位の比較：多施設臨床試験 (PRODONAR)

このプロトコルは、SPIRITガイドライン（Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials）に従います。

はじめに：臓器移植は、機能不全の臓器をドナーからの臓器と置き換えるものです。アブレーションは、末期臓器不全のレシピエントにおける治療目的での臓器摘出を可能にします。アルゼンチンでは、2023年2月時点で9,650人が全国の待機リストに登録されており、そのうち290人が肺移植を必要としています。2022年には、767人の実質ドナーから2,090の臓器が得られましたが、そのうち移植された肺は40例のみで、全移植の1.9％を占めました。

肺は、厳格な選択基準と脳死（BD）後の急速な機能低下により、入手が最も困難な臓器の一つです。世界のドナー率をリードするスペインなどの国々は、ドナー基準を拡大し（「拡大基準ドナー」）、限界的な肺の使用がレシピエントの死亡率を増加させないことを示しています。

BD後、交感神経系の活性化により大規模な炎症反応が引き起こされ、内皮および肺胞損傷を引き起こします。侵襲的機械換気（IMV）下の潜在ドナー（PD）は、追加の炎症ストレスを経験します。神経筋麻痺と呼吸努力の欠如は、無気肺、特に従属肺領域を促進し、換気-灌流（V/Q）比を損ないます。無呼吸テストとFiO₂ 100%曝露は、窒素洗い出しにより無気肺を悪化させる可能性があります。さらに、咳嗽反射の欠如は分泌物貯留と感染を引き起こしやすく、肺の生存性を低下させ、全身性低酸素症と炎症を通じて他の臓器の機能を二次的に障害します。

理論的根拠：PDにおける換気管理は、肺機能を維持し、IMV誘発性損傷を軽減し、最適なガス交換を維持しながら、肺胞虚脱と過膨張を防ぐことを目的としています。肺保護換気（予測体重1kgあたり6-8mLの一回換気量と適切な陽性終末呼気圧、PEEP）が標準ですが、入手に適した肺の割合は依然として低いままです。

ARDSで以前使用されていた再膨張法は、死亡率の増加との関連（ART試験、2018年）から現在は避けられています。一方、腹臥位（PP）はARDSにおいて、酸素化を改善し、人工呼吸器関連肺損傷を軽減するといういくつかの臨床的利点が証明されています。PPはより均一な換気を促進し、背側肺領域を再膨張させ、酸素化を向上させ、有意な血行動態的障害なしに右心室機能を改善します。PROSEVAなどの研究では、PP患者において心停止の減少と肺外臓器機能の改善が示されました。

PDにおいて、PPは同様に酸素化と血行動態を改善し、ドナー管理を容易にし、臓器の適応性を高める可能性があります。PRODON-AR研究は、BD認定後のPPが、標準的な仰臥位（SP）と比較して、移植に適した肺の割合を増加させるかどうかを検証します。

主要目的：BD認定後の早期PPが、移植適応基準を満たす肺の数を増加させるかどうかを評価する。副次目的：PPが血行動態安定性および他の移植可能臓器の可用性に及ぼす影響を評価する。

方法

デザイン：PRODON-AR研究は、アルゼンチンの11の集中治療室（ICU）で実施される前向き多施設共同無作為化比較試験（RCT）です。募集は2023年6月1日に開始され、250人のPDが登録されるまで継続されます。参加者はPP（介入）またはSP（対照）に無作為化されます。無作為化は電子的かつ非盲検で行われます。

適格基準：国家的プロトコルに基づくBDの確定、多臓器ドナー適格性、およびドナーシップへの文書化された反対のないこと。

除外基準：PPへの禁忌（例：脊柱不安定性、重度の腹部創傷）。BD認定からPPまでの間隔が12時間を超える場合、主要変数データの20％以上が欠落している場合、または医学的状態によりSPへの復帰が必要な場合、PDは解析から除外されます。

手順：BD認定後、換気はVC-CMVモードに設定され、一回換気量は予測体重1kgあたり6-8mL、PEEPは8-12 cmH₂O、呼吸数はPaCO₂を35-45 mmHgに維持するように設定され、FiO₂はSpO₂を94-98％に維持するように設定され、吸気時間は0.8-1.0秒に設定されます。

ベースライン評価（SPにおいて）には以下が含まれます：

• 浸潤影のための胸部X線またはCT、
• 呼吸力学（ピーク圧、プラトー圧、総PEEP、ΔP、コンプライアンス、抵抗）、
• オプションの肺超音波による通気スコアリング、
• 動脈血ガス分析（PaO₂/FiO₂、塩基超過、重炭酸塩、SpO₂）、
• 昇圧薬必要量（μg/kg/分）、
• 腹腔内圧（mmHg）および尿量（mL/時）。

ベースライン後、PDはPPまたはSPに無作為化されます。PPに割り当てられた者は、施設のプロトコルに従って体位変換されます。再評価は無作為化後8-12時間後および臓器摘出前に行われます。合併症が記録されます。PP群では、ドナーは手術準備まで腹臥位を維持し、頭部および四肢は3時間ごとに再配置されます。摘出のため、すべてのドナーは手術室への移送前にSPに戻されます。

アウトカム 主要：移植に適した肺の数。副次：移植された臓器の数、PaO₂/FiO₂比、呼吸力学、昇圧薬必要量、および血行動態変数。

統計解析 記述統計（平均、中央値、標準偏差、四分位範囲）により連続変数を要約します。カテゴリ変数は頻度とパーセンテージで表されます。

推測統計解析：

主要アウトカム：PPと肺適応性との関連を、年齢、性別、BDからPPまでの時間、併存疾患で調整したロジスティック回帰（オッズ比と95％信頼区間）。

副次アウトカム：適切にt検定/ANOVAまたはMann-Whitney/Kruskal-Wallis検定による群間比較。P<0.05を有意とします。サブグループ解析では、PPのタイミングと無気肺の存在の影響を検討します。解析にはJASP（バージョン2021）を使用します。

サンプルサイズ：INCUCAIデータに基づく6％のベースライン肺適応率、10％の予想改善、α=0.05、検出力=80％、および10％の予想脱落を考慮し、比率に対するStudentのt検定を使用して、合計250人のPD（各群125人）が必要となります。

倫理：この試験は、アルゼンチンにおける移植可能な肺の深刻な不足に対処します。集中治療におけるPPの利点に関するエビデンスは強固ですが、BD後のPDにおけるデータは依然として乏しいです。この研究は、国家的法律（法律17.132、25.326、26.629、27.447、および政令1089/2012）に基づき認定されたBDの故人を対象とし、生存者へのリスクはありません。さらに、この研究はアルゼンチン保健省により公式に審査・承認され、INCUCAI（INSTITUTO NACIONAL CENTRAL ÚNICO COORDINADOR DE ABLACIÓN E IMPLANTE）の研究倫理委員会（REC）により管理され、参照番号EX-2024-43540732-APN-INCUCAI#MSが付与されています。

すべてのデータはデータ保護規制に従い匿名化されます。故人ドナーの包含にはインフォームドコンセントは不要です（法律27.447、第VIII章；CIOMSガイドライン10の例外）。この研究は臓器摘出を妨げず、SINTRA（National Information System for Procurement and Transplantation）に既に文書化されている標準的な臨床測定に依存します。

生物学的サンプルは、日常的な血液および尿分析に限定され、検査後直ちに破棄されます。遺伝子研究または材料保存は計画されていません。各施設は経験豊富な移植専門家が率います。主任研究者は、ドナー管理および研究調整における豊富な経験を有します。

機密性：すべての参加者データは機密保持されます。匿名化され承認された情報のみが解析および発表に使用されます。

結果発表方針：結果は高インパクトジャーナルに投稿され、アルゼンチン医学会、集中治療学会、移植学会と共有されます。利益相反の開示を含む倫理的および法的発表基準が厳格に遵守されます。

利益相反：研究者らは利益相反がないことを宣言します。