Poloha na břiše versus poloha na zádech u potenciálních dárců orgánů: Multicentrická klinická studie (PRODONAR)

Tento protokol se řídí pokyny SPIRIT (Standardní položky protokolu: Doporučení pro intervenční studie).

Úvod: Transplantace orgánů nahrazuje selhávající orgán orgánem od dárce. Ablace umožňuje odstranění orgánu pro terapeutické využití u příjemců s terminálním selháním orgánu. V Argentině k únoru 2023 bylo na národním čekacím seznamu 9 650 lidí, včetně 290 vyžadujících transplantaci plic. V roce 2022 767 skutečných dárců poskytlo 2 090 orgánů, z nichž bylo transplantováno pouze 40 plic, což představuje 1,9 % všech transplantací.

Plíce zůstávají jedním z nejnáročnějších orgánů pro odběr kvůli přísným výběrovým kritériím a rychlému funkčnímu zhoršení po mozkové smrti (BD). Země jako Španělsko, které vedou v globálních mírách dárcovství, rozšířily kritéria dárců („dárci s rozšířenými kritérii“), což ukazuje, že použití marginálních plic nezvyšuje mortalitu příjemců.

Po BD aktivace sympatického nervového systému spouští masivní zánětlivou reakci vedoucí k endoteliálnímu a alveolárnímu poškození. Potenciální dárci (PDs) pod invazivní mechanickou ventilací (IMV) zažívají další zánětlivý stres. Neuromuskulární paralýza a absence dechového úsilí podporují atelektázy, zejména v závislých oblastech plic, čímž narušují ventilačně-perfuzní (V/Q) poměr. Apnoický test a expozice FiO₂ 100 % mohou zhoršit atelektázy vyplavením dusíku. Kromě toho chybějící kašlový reflex predisponuje k retenci sekretů a infekci, snižuje životaschopnost plic a sekundárně zhoršuje funkci dalších orgánů systémovou hypoxií a zánětem.

Odůvodnění: Ventilační management u PDs má za cíl zachovat funkci plic, snížit poškození indukované IMV a udržovat optimální výměnu plynů při prevenci alveolárního kolapsu a přepětí. Ochranná ventilace plic (dechový objem 6-8 ml/kg předpokládané tělesné hmotnosti a adekvátní pozitivní end-exspirační tlak, PEEP) zůstává standardem; nicméně podíl vhodných plic pro odběr zůstává nízký.

Rekrutační manévry, dříve používané u ARDS, jsou nyní vyhýbány kvůli jejich asociaci se zvýšenou mortalitou (studie ART, 2018). Naopak poloha na břiše (PP) prokázala několik klinických benefitů u ARDS, zlepšuje oxygenaci a snižuje ventilačně indukované poškození plic. PP podporuje homogennější ventilaci, rekrutuje dorzální oblasti plic, zlepšuje oxygenaci a zlepšuje funkci pravé komory bez významného hemodynamického kompromisu. Studie jako PROSEVA prokázaly snížené srdeční zástavy a lepší funkci mimoplicních orgánů u pacientů v PP.

U PDs by PP mohla podobně zlepšit oxygenaci a hemodynamiku, usnadnit management dárce a zvýšit vhodnost orgánů. Studie PRODON-AR otestuje, zda PP po certifikaci BD zvyšuje podíl plic vhodných pro transplantaci ve srovnání se standardní polohou na zádech (SP).

Primární cíl: Vyhodnotit, zda časná PP po certifikaci BD zvyšuje počet plic splňujících kritéria vhodnosti pro transplantaci. Sekundární cíl: Posoudit vliv PP na hemodynamickou stabilitu a na dostupnost dalších transplantovatelných orgánů.

Metody

Design: Studie PRODON-AR je prospektivní, multicentrická, randomizovaná kontrolovaná studie (RCT) prováděná v 11 jednotkách intenzivní péče (JIP) v Argentině. Nábor začal 1. června 2023 a bude pokračovat, dokud nebude zařazeno 250 PDs. Účastníci budou randomizováni do PP (intervence) nebo SP (kontrola). Randomizace bude elektronická a nezaslepená.

Inkluzní kritéria: potvrzená BD podle národního protokolu, způsobilost pro multiorgánové dárcovství a žádná dokumentovaná opozice vůči dárcovství.

Exkluzní kritéria: kontraindikace PP (např. nestabilita páteře, rozsáhlé břišní rány). PDs budou vyloučeni z analýzy, pokud interval mezi certifikací BD a PP překročí 12 h, chybí více než 20 % klíčových proměnných dat, nebo pokud lékařské stavy vyžadují návrat do SP.

Procedura: Po certifikaci BD bude ventilace nastavena v režimu VC-CMV s dechovým objemem 6-8 ml/kg předpokládané tělesné hmotnosti, PEEP 8-12 cmH₂O, dechovou frekvencí k udržení PaCO₂ 35-45 mmHg, FiO₂ pro SpO₂ 94-98 % a inspiračním časem 0,8-1,0 s.

Základní hodnocení (v SP) zahrnuje:

• RTG hrudníku nebo CT pro infiltráty,
• Respirační mechaniku (špičkový, plató, celkový PEEP, ΔP, compliance, rezistence),
• Volitelný ultrazvuk plic pro skórování aerace,
• Analýzu arteriální krve (PaO₂/FiO₂, bazický přebytek, hydrogenuhličitan, SpO₂),
• Potřebu vazopresorů (μg/kg/min),
• Intraabdominální tlak (mmHg) a diurézu (ml/h).

Po základním hodnocení budou PDs randomizováni do PP nebo SP. Ti přiřazení k PP budou otočeni podle institucionálních protokolů. Přehodnocení proběhne 8-12 h po randomizaci a znovu před odběrem orgánů. Komplikace budou zaznamenány. Ve skupině PP zůstává dárce v poloze na břiše až do přípravy na operaci, s přemístěním hlavy a končetin každé 3 h. Pro odběr jsou všichni dárci vráceni do SP před převozem na operační sál.

Výstupy Primární: počet plic vhodných pro transplantaci. Sekundární: počet transplantovaných orgánů, poměr PaO₂/FiO₂, respirační mechanika, potřeba vazopresorů a hemodynamické proměnné.

Statistická analýza Deskriptivní statistika (průměr, medián, SD, IQR) shrne spojité proměnné. Kategorické proměnné budou vyjádřeny jako frekvence a procenta.

Inferenční analýza:

Primární výstup: logistická regrese posuzující asociaci mezi PP a vhodností plic, upravená pro věk, pohlaví, čas od BD do PP a komorbidity (poměr šancí s 95% CI).

Sekundární výstupy: skupinová srovnání pomocí t-testu/ANOVA nebo Mann-Whitney/Kruskal-Wallis podle vhodnosti. P<0,05 bude indikovat významnost. Subskupinová analýza prozkoumá vliv načasování PP a přítomnosti atelektázy. Analýzy použijí JASP (verze 2021).

Velikost vzorku: Na základě 6% bazální míry vhodnosti plic (podle údajů INCUCAI), očekávaného 10% zlepšení, α=0,05, síla=80 % a očekávané 10% ztráty, bude vyžadováno celkem 250 PDs (125/skupina) pomocí Studentova t-testu pro proporce.

Etika: Studie řeší kritický nedostatek transplantovatelných plic v Argentině. Důkazy o přínosech PP v intenzivní péči jsou robustní, ale údaje u PDs po BD zůstávají vzácné. Studie zahrnuje zemřelé osoby s certifikovanou BD podle národního zákona (Zákony 17.132, 25.326, 26.629, 27.447 a Dekret 1089/2012), nepředstavuje žádné riziko pro živé osoby. Naopak tato studie byla oficiálně posouzena a schválena Ministerstvem zdravotnictví Argentiny, spravována etickou komisí pro výzkum (REC) INCUCAI (NÁRODNÍ ÚSTŘEDNÍ JEDNOTNÝ KOORDINAČNÍ ÚSTAV PRO ODBĚR A IMPLANTACI), pod číslem EX-2024-43540732-APN-INCUCAI#MS.

Všechna data budou anonymizována podle předpisů na ochranu údajů. Zařazení zemřelých dárců nevyžaduje informovaný souhlas (Zákon 27.447, Kapitola VIII; výjimka Směrnice CIOMS 10). Studie nezasahuje do odběru orgánů a spoléhá na standardní klinická měření již dokumentovaná v SINTRA (Národní informační systém pro odběr a transplantaci).

Biologické vzorky jsou omezeny na rutinní analýzy krve a moči a jsou po testování zlikvidovány. Neplánují se žádné genetické studie ani skladování materiálu. Každé pracoviště je vedeno zkušeným transplantačním profesionálem. Hlavní řešitel má rozsáhlé zkušenosti v managementu dárců a koordinaci výzkumu.

Důvěrnost: Všechna data účastníků zůstanou důvěrná. Pouze anonymizované a autorizované informace budou použity pro analýzu a publikaci.

Politika publikace výsledků: Zjištění budou předložena do vysoce impaktových časopisů a sdílena s Argentinskými společnostmi pro medicínu, intenzivní péči a transplantaci. Budou přísně dodržovány etické a legální standardy publikace, včetně prohlášení o střetu zájmů.

Střet zájmů: Zkoušející prohlašují žádný střet zájmů.