Положение на животе против положения на спине у потенциальных доноров органов: многоцентровое клиническое исследование (PRODONAR)

Этот протокол соответствует рекомендациям SPIRIT (Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials).

Введение: Трансплантация органов заменяет не функционирующий орган органом донора. Абляция позволяет удалить орган для терапевтического использования у реципиентов с терминальной органной недостаточностью. В Аргентине по состоянию на февраль 2023 года 9 650 человек находились в национальном листе ожидания, включая 290 человек, нуждающихся в трансплантации легких. В 2022 году 767 реальных доноров дали 2 090 органов, из которых только 40 легких были трансплантированы, что составляет 1,9% от всех трансплантаций.

Легкое остается одним из самых сложных органов для забора из-за строгих критериев отбора и быстрого функционального ухудшения после смерти мозга (СМ). Такие страны, как Испания, которые лидируют по глобальным показателям донорства, расширили критерии доноров ("доноры с расширенными критериями"), демонстрируя, что использование маргинальных легких не увеличивает смертность реципиентов.

После СМ активация симпатической нервной системы вызывает массивный воспалительный ответ, приводящий к эндотелиальному и альвеолярному повреждению. Потенциальные доноры (ПД) на инвазивной искусственной вентиляции легких (ИВЛ) испытывают дополнительный воспалительный стресс. Нервно-мышечный паралич и отсутствие дыхательных усилий способствуют ателектазу, особенно в зависимых отделах легких, тем самым нарушая вентиляционно-перфузионное (В/П) соотношение. Апноэ-тест и воздействие FiO₂ 100% могут усугублять ателектаз за счет вымывания азота. Кроме того, отсутствие кашлевого рефлекса предрасполагает к задержке секрета и инфекции, снижая жизнеспособность легких и вторично ухудшая функцию других органов из-за системной гипоксии и воспаления.

Обоснование: Вентиляционная тактика у ПД направлена на сохранение функции легких, снижение повреждения, вызванного ИВЛ, и поддержание оптимального газообмена при предотвращении коллапса альвеол и перерастяжения. Протективная вентиляция легких (дыхательный объем 6-8 мл/кг прогнозируемой массы тела и адекватное положительное давление в конце выдоха, PEEP) остается стандартом; однако доля пригодных легких для забора остается низкой.

Маневры рекрутмента, ранее использовавшиеся при ОРДС, теперь избегаются из-за их связи с повышенной смертностью (исследование ART, 2018). В свою очередь, прон-позиционирование (ПП) доказало несколько клинических преимуществ при ОРДС, улучшая оксигенацию и снижая повреждение легких, вызванное вентилятором. ПП способствует более гомогенной вентиляции, рекрутирует дорсальные отделы легких, улучшает оксигенацию и функцию правого желудочка без значительного гемодинамического ущерба. Исследования, такие как PROSEVA, продемонстрировали снижение остановок сердца и лучшее функционирование внелегочных органов у пациентов в ПП.

У ПД ПП может аналогично улучшить оксигенацию и гемодинамику, облегчая ведение донора и увеличивая пригодность органов. Исследование PRODON-AR проверит, увеличивает ли ПП после подтверждения СМ долю легких, пригодных для трансплантации, по сравнению со стандартным супинным позиционированием (СП).

Основная цель: Оценить, увеличивает ли раннее ПП после подтверждения СМ количество легких, соответствующих критериям пригодности для трансплантации. Вторичная цель: Оценить влияние ПП на гемодинамическую стабильность и доступность других трансплантируемых органов.

Методы

Дизайн: Исследование PRODON-AR — это проспективное, многоцентровое, рандомизированное контролируемое исследование (РКИ), проводимое в 11 отделениях интенсивной терапии (ОИТ) в Аргентине. Набор начался 1 июня 2023 года и будет продолжаться до включения 250 ПД. Участники будут рандомизированы в группы ПП (вмешательство) или СП (контроль). Рандомизация будет электронной и открытой.

Критерии включения: подтвержденная СМ по национальному протоколу, пригодность для мультиорганного донорства и отсутствие документально подтвержденного возражения против донорства.

Критерии исключения: противопоказания к ПП (например, нестабильность позвоночника, обширные раны живота). ПД будут исключены из анализа, если интервал между подтверждением СМ и ПП превышает 12 ч, отсутствует более 20% данных ключевых переменных или медицинские состояния требуют возврата в СП.

Процедура: После подтверждения СМ вентиляция будет установлена в режиме VC-CMV с дыхательным объемом 6-8 мл/кг прогнозируемой массы тела, PEEP 8-12 смH₂O, частотой дыхания для поддержания PaCO₂ 35-45 мм рт.ст., FiO₂ для SpO₂ 94-98% и временем вдоха 0,8-1,0 с.

Базовое обследование (в СП) включает:

• Рентгенографию грудной клетки или КТ для выявления инфильтратов,
• Респираторную механику (пиковое, плато, общее PEEP, ΔP, комплаенс, сопротивление),
• Опциональное УЗИ легких для оценки аэрации,
• Анализ газов артериальной крови (PaO₂/FiO₂, избыток оснований, бикарбонат, SpO₂),
• Потребность в вазопрессорах (мкг/кг/мин),
• Внутрибрюшное давление (мм рт.ст.) и диурез (мл/ч).

После базового обследования ПД будут рандомизированы в ПП или СП. Назначенные в группу ПП будут переворачиваться по институциональным протоколам. Повторная оценка будет проводиться через 8-12 ч после рандомизации и снова перед забором органов. Осложнения будут регистрироваться. В группе ПП донор остается в прон-позиции до подготовки к операции, с репозиционированием головы и конечностей каждые 3 ч. Для забора все доноры возвращаются в СП перед переводом в операционную.

Исходы Основной: количество легких, пригодных для трансплантации. Вторичные: количество трансплантированных органов, соотношение PaO₂/FiO₂, респираторная механика, потребность в вазопрессорах и гемодинамические переменные.

Статистический анализ Описательная статистика (среднее, медиана, SD, IQR) будет суммировать непрерывные переменные. Категориальные переменные будут выражены в виде частот и процентов.

Инференционный анализ:

Основной исход: логистическая регрессия, оценивающая связь между ПП и пригодностью легких, с поправкой на возраст, пол, время от СМ до ПП и коморбидности (отношение шансов с 95% ДИ).

Вторичные исходы: сравнение групп с помощью t-теста/ANOVA или Mann-Whitney/Краскела-Уоллиса по мере необходимости. P<0,05 будет указывать на значимость. Анализ подгрупп исследует влияние времени ПП и наличия ателектаза. Анализы будут использовать JASP (версия 2021).

Размер выборки: На основе базовой частоты пригодности легких 6% (по данным INCUCAI), ожидаемого улучшения на 10%, α=0,05, мощность=80% и ожидаемой потери 10%, потребуется в общей сложности 250 ПД (125/группа) с использованием t-критерия Стьюдента для пропорций.

Этика: Исследование решает критическую нехватку трансплантируемых легких в Аргентине. Доказательства преимуществ ПП в интенсивной терапии надежны, однако данные по ПД после СМ остаются скудными. Исследование включает умерших лиц с подтвержденной СМ по национальному законодательству (Законы 17.132, 25.326, 26.629, 27.447 и Декрет 1089/2012), не представляя риска для живых лиц. В свою очередь, это исследование было официально рассмотрено и одобрено Министерством здравоохранения Аргентины, управляемо комитетом по этике исследований (КЭИ) INCUCAI (INSTITUTO NACIONAL CENTRAL ÚNICO COORDINADOR DE ABLACIÓN E IMPLANTE), под номером EX-2024-43540732-APN-INCUCAI#MS.

Все данные будут анонимизированы в соответствии с правилами защиты данных. Включение умерших доноров не требует информированного согласия (Закон 27.447, Глава VIII; исключение по руководству CIOMS 10). Исследование не мешает забору органов и основывается на стандартных клинических измерениях, уже документированных в SINTRA (Национальная информационная система по забору и трансплантации).

Биологические образцы ограничены рутинными анализами крови и мочи и утилизируются сразу после тестирования. Генетические исследования или хранение материала не планируются. Каждый центр возглавляет опытный специалист по трансплантации. Главный исследователь имеет обширный опыт в ведении доноров и координации исследований.

Конфиденциальность: Все данные участников останутся конфиденциальными. Только анонимизированная и авторизованная информация будет использоваться для анализа и публикации.

Политика публикации результатов: Результаты будут представлены в высокоимпактные журналы и共享лены с Аргентинскими обществами медицины, интенсивной терапии и трансплантации. Этические и правовые стандарты публикации, включая раскрытие конфликта интересов, будут строго соблюдаться.

Конфликт интересов: Исследователи заявляют об отсутствии конфликта интересов.