Makuuasento vs selkäasento potentiaalisissa elinluovuttajissa: Monikeskuskliininen tutkimus (PRODONAR)

Tämä protokolla noudattaa SPIRIT-ohjeita (Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials).

Johdanto: Elinsiirto korvaa vajaatoimintaisen elimen luovuttajalta peräisin olevalla. Ablaatio mahdollistaa elimen poiston terapeuttista käyttöä varten vastaanottajille, joilla on loppuvaiheen elinmenetys. Argentiinassa helmikuuhun 2023 mennessä 9 650 henkilöä oli kansallisella odotuslistalla, mukaan lukien 290, jotka tarvitsivat keuhkosiiirtoa. Vuonna 2022 767 todellista luovuttajaa tuotti 2 090 elintä, joista vain 40 keuhkoa siirrettiin, mikä vastaa 1,9 % kaikista siirroista.

Keuhko on yksi vaativimmista hankintaelimistä tiukkojen valintakriteerien ja nopean toiminnallisen heikkenemisen vuoksi aivokuoleman (BD) jälkeen. Maat kuten Espanja, jotka johtavat maailmanlaajuisia luovutusmääriä, ovat laajentaneet luovuttajakriteerejä ("laajennetut kriteeriluovuttajat"), osoittaen, että marginaalisten keuhkojen käyttö ei lisää vastaanottajan kuolleisuutta.

BD:n jälkeen sympaattisen hermoston aktivaatio laukaisee massiivisen tulehduksellisen vasteen, joka johtaa endoteeli- ja alveolivaurioihin. Mahdolliset luovuttajat (PD) invasiivisessa mekaanisessa ventilaatiossa (IMV) kokevat lisäksi tulehduksellista stressiä. Neuromuskulaarinen halvaus ja hengitysponnistuksen puute edistävät atelektaasia, erityisesti riippuvaisissa keuhkoalueissa, mikä heikentää siten ventilaatio-perfuusio (V/Q) vastaavuutta. Apneatestaus ja FiO₂ 100 % altistus voivat pahentaa atelektaasia typen huuhtoutumisen kautta. Lisäksi puuttuva yskänrefleksi altistaa eritteiden kertymiselle ja infektiolle, vähentäen keuhkojen elinkelpoisuutta ja heikentäen toissijaisesti muiden elinten toimintaa systemaattisen hypoksian ja tulehduksen kautta.

Perustelu: PD:iden hengityshoito pyrkii säilyttämään keuhkotoiminnan, vähentämään IMV:stä aiheutuvaa vahinkoa ja ylläpitämään optimaalista kaasujen vaihtoa estäen samalla alveolien romahtamisen ja ylivennyksen. Keuhkoja suojaava ventilaatio (tidiaalitilavuus 6–8 ml/kg ennustettua kehonpainoa kohti ja riittävä positiivinen lopetushengityspaine, PEEP) pysyy standardina; kuitenkin sopivien keuhkojen osuus hankintaan pysyy alhaisena.

Rekrytointimanööverit, aiemmin käytetty ARDS:ssä, vältetään nyt niiden yhteyden vuoksi lisääntyneeseen kuolleisuuteen (ART-koe, 2018). Vuorostaan vatsallinen asento (PP) on osoittanut useita kliinisiä hyötyjä ARDS:ssä, parantaen hapettumista ja vähentäen ventilaattori-indusoitua keuhkovammaa. PP edistää tasaisempaa ventilaatiota, rekrytoi selkäpuolisia keuhkoalueita, parantaa hapettumista ja parantaa oikean kammion toimintaa ilman merkittävää hemodynaamista haittaa. Tutkimukset kuten PROSEVA osoittivat vähentyneitä sydänpysähdyksiä ja parempaa ei-keuhkoelinten toimintaa PP-potilailla.

PD:issä PP voisi samalla tavalla parantaa hapettumista ja hemodynamiikkaa, helpottaen luovuttajan hoitoa ja lisäten elinten sopivuutta. PRODON-AR-tutkimus testaa, lisääkö PP BD-sertifioinnin jälkeen keuhkojen osuutta, joka on sopiva siirtoon, verrattuna standardiin selällään olevaan asentoon (SP).

Päätavoite: Arvioida, lisääkö varhainen PP BD-sertifioinnin jälkeen keuhkojen määrää, joka täyttää siirron sopivuuskriteerit. Toissijainen tavoite: Arvioida PP:n vaikutusta hemodynaamiseen vakauttauteen ja muiden siirrettävien elinten saatavuuteen.

Menetelmät

Suunnittelu: PRODON-AR-tutkimus on prospektiivinen, monikeskuksinen, satunnaistettu kontrolloitu koe (RCT), joka toteutetaan 11 tehohoidon yksikössä (ICU) Argentiinassa. Rekrytointi alkoi 1. kesäkuuta 2023 ja jatkuu, kunnes 250 PD:ta on osallistunut. Osallistujat satunnaistetaan PP:hen (interventio) tai SP:hen (kontrolli). Satunnaistaminen on sähköistä ja avointa.

Sisällytyskriteerit: vahvistettu BD kansallisen protokollan mukaan, kelpoisuus monielinluovutukseen ja ei asiakirjoitettua vastustusta luovutusta kohtaan.

Poissulkemiskriteerit: PP:lle vasta-aiheiset tilat (esim. selkärankan epävakaus, suuret vatsahaavat). PD:t jätetään analyysin ulkopuolelle, jos väli BD-sertifioinnin ja PP:n välillä ylittää 12 h, yli 20 % keskeisistä muuttujatiedoista puuttuu tai jos lääketieteelliset tilat edellyttävät paluuta SP:hen.

Toimenpide: BD-sertifioinnin jälkeen ventilaatio asetetaan VC-CMV-tilaan tidiaalitilavuudella 6–8 ml/kg ennustettua kehonpainoa kohti, PEEP 8–12 cmH₂O, hengitystiheydellä ylläpitämään PaCO₂ 35–45 mmHg, FiO₂ SpO₂ 94–98 %:lle ja inspiraatioajalla 0,8–1,0 s.

Perustasarvio (SP:ssä) sisältää:

• Rintakehän röntgen tai CT infiltraateille,
• Hengitysmekaniikka (huippu, tasanne, kokonais-PEEP, ΔP, yhteensopivuus, vastus),
• Valinnainen keuhkojen ultraääni ilmaantumispisteitykseen,
• Valtimoverikaasu (PaO₂/FiO₂, emäksen ylijäämä, bikarbonaatti, SpO₂),
• Vasopressori tarve (μg/kg/min),
• Intra-abdominaalinen paine (mmHg) ja virtsaneritys (ml/h).

Perustasarvion jälkeen PD:t satunnaistetaan PP:hen tai SP:hen. PP:hen määrätyt käännetään institutionaalisten protokollien mukaan. Uudelleenarviointi tapahtuu 8–12 h satunnaistamisen jälkeen ja uudelleen ennen elimen hankintaa. Komplikaatiot kirjataan. PP-ryhmässä luovuttaja pysyy vatsallaan ennen leikkaukseen valmistelua, pään ja raajojen uudelleenasennuksen kanssa joka 3. tunti. Hankintaa varten kaikki luovuttajat palautetaan SP:hen ennen siirtoa leikkaussaliin.

Tulokset Pääasialliset: keuhkojen määrä, joka on sopiva siirtoon. Toissijaiset: siirrettyjen elinten määrä, PaO₂/FiO₂-suhde, hengitysmekaniikka, vasopressori tarve ja hemodynaamiset muuttujat.

Tilastollinen analyysi Kuvailevat tilastot (keskiarvo, mediaani, SD, IQR) tiivistävät jatkuvat muuttujat. Kategoriset muuttujat ilmaistaan frekvensseinä ja prosentteina.

Päättelevä analyysi:

Päätuloste: logistinen regressio arvioi yhteyden PP:n ja keuhkojen sopivuuden välillä, säädettynä iän, sukupuolen, ajan BD:stä PP:hen ja sairauksien mukaan (odds-suhde 95 % CI:llä).

Toissijaiset tulokset: ryhmien vertailut t-testillä/ANOVA:lla tai Mann-Whitney/Kruskal-Wallis:lla tarpeen mukaan. P<0,05 osoittaa merkitsevyyttä. Alaryhmäanalyysi tutkii PP-ajankohdan ja atelektaasian läsnäolon vaikutusta. Analyysit käyttävät JASP:ia (versio 2021).

Otoskoko: Perustuen 6 % peruskeuhkojen sopivuusasteeseen (INCUCAI-tietojen mukaan), 10 % odotettuun parannukseen, α=0,05, teho=80 % ja 10 % odotettu menetys, yhteensä 250 PD:ta (125/ryhmä) tarvitaan käyttäen Studentin t-testiä osuuksille.

Etiikka: Koe käsittelee Argentiinan kriittistä puutetta siirrettävissä keuhkoissa. Näyttö PP:n hyödyistä kriittisessä hoidossa on vankka, mutta tiedot PD:issä BD:n jälkeen pysyvät niukkoina. Tutkimus koskee kuolleita henkilöitä, joilla on vahvistettu BD kansallisen lain mukaan (Lait 17.132, 25.326, 26.629, 27.447 ja Asetus 1089/2012), eikä aiheuta riskiä eläville henkilöille. Vuorostaan tämä tutkimus tarkastettiin virallisesti ja hyväksyttiin Argentiinan terveysministeriön toimesta, jota hallinnoi INCUCAI:n (INSTITUTO NACIONAL CENTRAL ÚNICO COORDINADOR DE ABLACIÓN E IMPLANTE) tutkimuseettinen komitea (REC), viitenumerolla EX-2024-43540732-APN-INCUCAI#MS.

Kaikki tiedot anonymisoidaan tietosuojamääräysten mukaisesti. Kuolleiden luovuttajien sisällyttäminen ei edellytä tietoista suostumusta (Laki 27.447, Luku VIII; CIOMS-ohjeen 10 poikkeus). Tutkimus ei häiritse elinten hankintaa ja perustuu standardikliinisiin mittauksiin, jotka on jo dokumentoitu SINTRA:ssa (Kansallinen tietojärjestelmä hankinnalle ja siirroille).

Biologiset näytteet rajoittuvat rutiinin veri- ja virtsaanalyyseihin ja hävitetään välittömästi testauksen jälkeen. Geenitutkimuksia tai materiaalin varastointia ei suunnitella. Jokaisen kohteen johtaa kokenut siirtοasiantuntija. Pääasiantuntijalla on laaja kokemus luovuttajan hoidosta ja tutkimuskoordinaatiosta.

Luottamuksellisuus: Kaikki osallistujatiedot pysyvät luottamuksellisina. Vain anonymisoitua ja valtuutettua tietoa käytetään analyysiin ja julkaisemiseen.

Tulosten julkaisukäytäntö: Löydökset toimitetaan korkean vaikutuksen aikakauslehtiin ja jaetaan Argentiinan lääketieteen, tehohoidon ja siirron seuroille. Eettisiä ja oikeudellisia julkaisustandardeja, mukaan lukien eturistiriitojen ilmoittaminen, noudatetaan tarkasti.

Etuistä ristiriidat: Tutkijat ilmoittavat eturistiriitojen puuttuvan.