Prone vs Supine Posisjon i Potensielle Organdonorer: Multicenter Klinisk Studie (PRODONAR)

Denne protokollen følger SPIRIT-retningslinjene (Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials).

Innledning: Organtransplantasjon erstatter et sviktende organ med ett fra en donor. Ablasjon muliggjør organfjerning for terapeutisk bruk hos mottakere med terminal organ svikt. I Argentina, per februar 2023, var 9 650 personer på den nasjonale ventelisten, inkludert 290 som trengte lunge transplantasjon. I 2022 genererte 767 virkelige donorer 2 090 organer, hvorav kun 40 lunger ble transplantert, noe som utgjør 1,9 % av alle transplantasjoner.

Lungen forblir et av de mest utfordrende organene å skaffe på grunn av strenge utvalgskriterier og rask funksjonell forverring etter hjernedød (BD). Land som Spania, som leder globale donasjonsrater, har utvidet donor kriterier ("utvidede kriteriedonorer"), og viser at bruk av marginale lunger ikke øker mottakerdødelighet.

Etter BD utløser aktivering av det sympatiske nervesystemet en massiv inflammatorisk respons som fører til endotel- og alveolær skade. Potensielle donorer (PDer) under invasiv mekanisk ventilasjon (IMV) opplever ytterligere inflammatorisk stress. Nevromuskulær paralyse og mangel på respiratorisk innsats fremmer atelektase, spesielt i avhengige lungeområder, og kompromitterer dermed ventilasjons-perfusjons (V/Q) matching. Apnetesten og FiO₂ 100 % eksponering kan forverre atelektase gjennom nitrogen utvasking. I tillegg predisponerer en fraværende hosterefleks for sekresjonsretensjon og infeksjon, noe som reduserer lunge levedyktighet og sekundært svekker funksjonen til andre organer gjennom systemisk hypoksi og inflammasjon.

Begrunnelse: Ventilatorisk håndtering i PDer har som mål å bevare lungefunksjon, redusere IMV-indusert skade og opprettholde optimal gassutveksling samtidig som man forebygger alveolær kollaps og overutvidelse. Lungebeskyttende ventilasjon (tidalvolum 6-8 ml/kg prediktert kroppsvekt og tilstrekkelig positivt endo-ekspiratorisk trykk, PEEP) forblir standard; imidlertid forblir andelen egnede lunger for henting lav.

Rekrutteringsmanøvre, tidligere brukt i ARDS, unngås nå på grunn av deres assosiasjon med økt dødelighet (ART-studien, 2018). På sin side har bueliggende posisjon (PP) vist flere kliniske fordeler i ARDS, forbedret oksygenasjon og redusert ventilator-indusert lunge skade. PP fremmer mer homogen ventilasjon, rekrutterer dorsale lungeområder, forbedrer oksygenasjon og forbedrer høyre ventrikulær funksjon uten signifikant hemodynamisk kompromiss. Studier som PROSEVA viste reduserte hjertestans og bedre ekstrapulmonal organfunksjon hos PP-pasienter.

I PDer kan PP på samme måte forbedre oksygenasjon og hemodynamikk, lette donorhåndtering og øke organ egnethet. PRODON-AR-studien vil teste om PP etter BD-sertifisering øker andelen lunger egnet for transplantasjon sammenlignet med standard ryggliggende posisjon (SP).

Primært mål: Vurdere om tidlig PP etter BD-sertifisering øker antall lunger som oppfyller egnethetskriterier for transplantasjon. Sekundært mål: Vurdere effekten av PP på hemodynamisk stabilitet og på tilgjengeligheten av andre transplanterbare organer.

Metoder

Design: PRODON-AR-studien er en prospektiv, multikenter, randomisert kontrollert studie (RCT) utført på 11 intensivavdelinger (ICUs) i Argentina. Rekruttering startet 1. juni 2023 og vil fortsette til 250 PDer er inkludert. Deltakere vil bli randomisert til PP (intervensjon) eller SP (kontroll). Randomisering vil være elektronisk og ublindet.

Inklusjonskriterier: bekreftet BD i henhold til nasjonal protokoll, kvalifisering for multi-organ donasjon, og ingen dokumentert motstand mot donasjon.

Eksklusjonskriterier: kontraindikasjoner for PP (f.eks. ryggstabilitet, store abdominale sår). PDer vil bli ekskludert fra analyse hvis intervallet mellom BD-sertifisering og PP overstiger 12 timer, mer enn 20 % av nøkkelvariabeldata mangler, eller hvis medisinske tilstander krever retur til SP.

Prosedyre: Etter BD-sertifisering vil ventilasjon settes i VC-CMV-modus med tidalvolum 6-8 ml/kg prediktert kroppsvekt, PEEP 8-12 cmH₂O, respiratorfrekvens for å opprettholde PaCO₂ 35-45 mmHg, FiO₂ for SpO₂ 94-98 %, og inspiratorisk tid 0,8-1,0 s.

Baseline evaluering (i SP) inkluderer:

• Bryst-røntgen eller CT for infiltrater,
• Respiratorisk mekanikk (topp, platå, total PEEP, ΔP, compliance, motstand),
• Valgfri lunge ultralyd for aereringsscoring,
• Arteriell blodgass (PaO₂/FiO₂, baseoverskudd, bikarbonat, SpO₂),
• Vasopressorkrav (μg/kg/min),
• Intra-abdominelt trykk (mmHg) og urinproduksjon (ml/t).

Etter baseline vil PDer randomiseres til PP eller SP. De tildelt PP vil bli snudd etter institusjonelle protokoller. Revurdering vil finne sted 8-12 timer etter randomisering og igjen før organ henting. Komplikasjoner vil bli registrert. I PP-gruppen forblir donoren bueliggende til forberedelse til kirurgi, med hodereposisjonering og lemreposisjonering hver 3. time. For henting returneres alle donorer til SP før overføring til operasjonssalen.

Resultater Primært: antall lunger egnet for transplantasjon. Sekundært: antall organer transplantert, PaO₂/FiO₂-forhold, respiratorisk mekanikk, vasopressorkrav og hemodynamiske variabler.

Statistisk Analyse Beskrivende statistikk (gjennomsnitt, median, SD, IQR) vil sammenfatte kontinuerlige variabler. Kategoriske variabler vil uttrykkes som frekvenser og prosenter.

Inferensiell analyse:

Primært utfall: logistisk regresjon som vurderer assosiasjonen mellom PP og lunge egnethet, justert for alder, kjønn, tid fra BD til PP, og komorbiditeter (odds ratio med 95 % KI).

Sekundære utfall: gruppesammenligninger via t-test/ANOVA eller Mann-Whitney/Kruskal-Wallis etter behov. P<0,05 vil indikere signifikans. Undergruppeanalyse vil undersøke effekten av PP-timing og tilstedeværelse av atelektase. Analyser vil bruke JASP (versjon 2021).

Utvalgsstørrelse: Basert på en 6 % baseline lunge egnethetsrate (ifølge INCUCAI-data), 10 % forventet forbedring, α=0,05, styrke=80 %, og 10 % forventet tap, vil totalt 250 PDer (125/gruppe) være nødvendig ved bruk av Student's t-test for proporsjoner.

Etikk: Studien adresserer den kritiske mangelen på transplanterbare lunger i Argentina. Bevis for PP-fordeler i kritisk omsorg er robust, men data i PDer etter BD forblir knappe. Studien involverer avdøde individer med sertifisert BD under nasjonal lov (Lover 17.132, 25.326, 26.629, 27.447 og Dekret 1089/2012), og utgjør ingen risiko for levende personer. På sin side ble denne studien offisielt vurdert og godkjent av Helsedepartementet i Argentina, administrert av forskningsetikkkomiteen (REC) i INCUCAI (INSTITUTO NACIONAL CENTRAL ÚNICO COORDINADOR DE ABLACIÓN E IMPLANTE), under referansenummer EX-2024-43540732-APN-INCUCAI#MS.

Alle data vil bli anonymisert i henhold til databeskyttelsesforskrifter. Inkludering av avdøde donorer krever ikke informert samtykke (Lov 27.447, Kapittel VIII; CIOMS Retningslinje 10 unntak). Studien forstyrrer ikke organ henting og er avhengig av standard kliniske målinger allerede dokumentert i SINTRA (National Information System for Procurement and Transplantation).

Biologiske prøver er begrenset til rutinemessige blod- og urinanalyser og kastes umiddelbart etter testing. Ingen genetiske studier eller materiallagring er planlagt. Hvert sted ledes av en erfaren transplantasjonsprofesjonell. Hovedforskeren har omfattende erfaring i donorhåndtering og forskningskoordinering.

Konfidensialitet: Alle deltakerdata vil forbli konfidensielle. Kun anonymisert og autorisert informasjon vil brukes til analyse og publisering.

Resultatpubliseringspolitikk: Funn vil bli sendt til høyt impakt tidsskrifter og delt med de argentinske selskapene for medisin, intensiv omsorg og transplantasjon. Etiske og juridiske publiseringsstandarder, inkludert interessekonflikt avsløring, vil strengt følges.

Interessekonflikt: Forskerne erklærer ingen interessekonflikter.