Bauchlage vs. Rückenlage bei potenziellen Organspendern: Multizentrische klinische Studie (PRODONAR)

Dieses Protokoll folgt den SPIRIT-Richtlinien (Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials).

Einleitung: Die Organtransplantation ersetzt ein versagendes Organ durch eines eines Spenders. Die Ablation ermöglicht die Entnahme von Organen zur therapeutischen Verwendung bei Empfängern mit terminalem Organversagen. In Argentinien standen bis Februar 2023 9.650 Personen auf der nationalen Warteliste, darunter 290, die eine Lungentransplantation benötigten. Im Jahr 2022 generierten 767 echte Spender 2.090 Organe, von denen nur 40 Lungen transplantiert wurden, was 1,9 % aller Transplantationen ausmacht.

Die Lunge bleibt eines der anspruchsvollsten Organe für die Beschaffung aufgrund strenger Auswahlkriterien und rascher funktioneller Verschlechterung nach Hirntod (BD). Länder wie Spanien, die weltweit führend bei den Spenderquoten sind, haben die Spenderkriterien erweitert („erweiterte Kriterienspender“) und gezeigt, dass die Verwendung marginaler Lungen die Mortalität der Empfänger nicht erhöht.

Nach BD löst die Aktivierung des sympathischen Nervensystems eine massive Entzündungsreaktion aus, die zu endothelialen und alveolären Schäden führt. Potenzielle Spender (PDs) unter invasiver mechanischer Beatmung (IMV) erfahren zusätzlichen Entzündungsstress. Neuromuskuläre Lähmung und das Fehlen von Atemanstrengungen fördern Atelektasen, insbesondere in abhängigen Lungenbereichen, und beeinträchtigen somit die Ventilations-Perfusions-(V/Q)-Anpassung. Der Apnoe-Test und die FiO₂-100 %-Exposition können Atelektasen durch Stickstoffauswaschung verschlimmern. Darüber hinaus prädisponiert ein fehlender Hustenreflex zur Sekretretention und Infektion, was die Lungenlebensfähigkeit verringert und sekundär die Funktion anderer Organe durch systemische Hypoxie und Entzündung beeinträchtigt.

Begründung: Das Beatmungsmanagement bei PDs zielt darauf ab, die Lungenfunktion zu erhalten, IMV-induzierte Verletzungen zu reduzieren und einen optimalen Gasaustausch aufrechtzuerhalten, während alveolärer Kollaps und Überdehnung verhindert werden. Lungenprotektive Beatmung (Atemzugvolumen 6–8 ml/kg vorhergesagtes Körpergewicht und adäuter positiver endexspiratorischer Druck, PEEP) bleibt Standard; jedoch bleibt der Anteil geeigneter Lungen für die Beschaffung niedrig.

Rekrutierungsmanöver, früher bei ARDS eingesetzt, werden jetzt aufgrund ihrer Assoziation mit erhöhter Mortalität vermieden (ART-Studie, 2018). Hingegen hat die Bauchlagerung (PP) mehrere klinische Vorteile bei ARDS bewiesen, die Oxygenierung verbessert und beatmungsinduzierte Lungenschäden reduziert. PP fördert eine homogenere Beatmung, rekrutiert dorsale Lungenbereiche, verbessert die Oxygenierung und steigert die rechtsventrikuläre Funktion ohne signifikante hämodynamische Beeinträchtigung. Studien wie PROSEVA zeigten reduzierte Herzstillstände und bessere extrapulmonale Organfunktion bei PP-Patienten.

Bei PDs könnte PP ähnlich die Oxygenierung und Hämodynamik verbessern, das Spendermanagement erleichtern und die Organeignung erhöhen. Die PRODON-AR-Studie wird testen, ob PP nach BD-Zertifizierung den Anteil für die Transplantation geeigneter Lungen im Vergleich zur standardmäßigen Rückenlage (SP) erhöht.

Primäres Ziel: Bewerten, ob frühe PP nach BD-Zertifizierung die Anzahl der Lungen erhöht, die die Eignungskriterien für die Transplantation erfüllen. Sekundäres Ziel: Bewerten der Auswirkung von PP auf die hämodynamische Stabilität und die Verfügbarkeit anderer transplantierbarer Organe.

Methoden

Design: Die PRODON-AR-Studie ist eine prospektive, multizentrische, randomisierte kontrollierte Studie (RCT), die in 11 Intensivstationen (ICUs) in Argentinien durchgeführt wird. Die Rekrutierung begann am 1. Juni 2023 und wird fortgesetzt, bis 250 PDs eingeschlossen sind. Die Teilnehmer werden randomisiert zu PP (Intervention) oder SP (Kontrolle). Die Randomisierung wird elektronisch und unverblindet durchgeführt.

Einschlusskriterien: bestätigter BD gemäß nationalem Protokoll, Eignung für Multiorganspende und keine dokumentierte Ablehnung der Spende.

Ausschlusskriterien: Kontraindikationen für PP (z. B. Wirbelsäuleninstabilität, größere Bauchwunden). PDs werden von der Analyse ausgeschlossen, wenn das Intervall zwischen BD-Zertifizierung und PP 12 h überschreitet, mehr als 20 % der Schlüsselvariablendaten fehlen oder medizinische Bedingungen eine Rückkehr zu SP erfordern.

Prozedur: Nach BD-Zertifizierung wird die Beatmung im VC-CMV-Modus mit Atemzugvolumen 6–8 ml/kg vorhergesagtes Körpergewicht, PEEP 8–12 cmH₂O, Atemfrequenz zur Aufrechterhaltung von PaCO₂ 35–45 mmHg, FiO₂ für SpO₂ 94–98 % und Inspirationszeit 0,8–1,0 s eingestellt.

Baseline-Bewertung (in SP) umfasst:

• Röntgenthorax oder CT für Infiltrate,
• Respiratorische Mechanik (Spitzen-, Plateau-, totaler PEEP, ΔP, Compliance, Resistance),
• Optioneller Lungenultraschall für Aerations-Scoring,
• Arterielle Blutgasanalyse (PaO₂/FiO₂, Basenüberschuss, Bikarbonat, SpO₂),
• Vasopressor-Bedarf (μg/kg/min),
• Intraabdomineller Druck (mmHg) und Urinausstoß (ml/h).

Nach Baseline werden PDs zu PP oder SP randomisiert. Die PP zugewiesenen werden nach institutionsspezifischen Protokollen gedreht. Eine Neubewertung erfolgt 8–12 h nach Randomisierung und erneut vor Organbeschaffung. Komplikationen werden aufgezeichnet. In der PP-Gruppe bleibt der Spender bis zur Vorbereitung für die Operation in Bauchlage, mit Kopf- und Gliedmaßenrepositionierung alle 3 h. Für die Beschaffung werden alle Spender vor dem Transfer in den Operationssaal in Rückenlage zurückgebracht.

Ergebnisse Primär: Anzahl der für die Transplantation geeigneten Lungen. Sekundär: Anzahl der transplantierten Organe, PaO₂/FiO₂-Verhältnis, respiratorische Mechanik, Vasopressor-Bedarf und hämodynamische Variablen.

Statistische Analyse Deskriptive Statistiken (Mittelwert, Median, SD, IQR) fassen kontinuierliche Variablen zusammen. Kategorische Variablen werden als Häufigkeiten und Prozentsätze ausgedrückt.

Inferenzanalyse:

Primäres Ergebnis: logistische Regression zur Bewertung der Assoziation zwischen PP und Lungen-Eignung, adjustiert für Alter, Geschlecht, Zeit von BD zu PP und Komorbiditäten (Odds Ratio mit 95 %-KI).

Sekundäre Ergebnisse: Gruppenvergleiche via t-Test/ANOVA oder Mann-Whitney/Kruskal-Wallis je nach Eignung. P<0,05 zeigt Signifikanz an. Subgruppenanalyse untersucht die Auswirkung von PP-Zeitpunkt und Atelektase-Präsenz. Analysen verwenden JASP (Version 2021).

Stichprobengröße: Basierend auf einer Baseline-Lungen-Eignungsrate von 6 % (laut INCUCAI-Daten), erwarteter Verbesserung von 10 %, α=0,05, Power=80 % und erwartetem Verlust von 10 %, werden insgesamt 250 PDs (125/Gruppe) benötigt, unter Verwendung des Student-t-Tests für Proportionen.

Ethik: Die Studie adressiert den kritischen Mangel an transplantierbaren Lungen in Argentinien. Die Evidenz für PP-Vorteile in der Intensivmedizin ist robust, doch Daten bei PDs nach BD bleiben knapp. Die Studie betrifft verstorbene Personen mit zertifiziertem BD nach nationalem Recht (Gesetze 17.132, 25.326, 26.629, 27.447 und Dekret 1089/2012) und birgt kein Risiko für lebende Personen. Diese Studie wurde offiziell vom Gesundheitsministerium Argentiniens geprüft und genehmigt, verwaltet vom Forschungsetikkomitee (REC) von INCUCAI (INSTITUTO NACIONAL CENTRAL ÚNICO COORDINADOR DE ABLACIÓN E IMPLANTE), unter der Referenznummer EX-2024-43540732-APN-INCUCAI#MS.

Alle Daten werden gemäß Datenschutzbestimmungen anonymisiert. Die Einbeziehung verstorbener Spender erfordert keine Einwilligung nach Aufklärung (Gesetz 27.447, Kapitel VIII; CIOMS-Richtlinie 10-Ausnahme). Die Studie beeinträchtigt die Organbeschaffung nicht und stützt sich auf standardmäßige klinische Messungen, die bereits in SINTRA (Nationales Informationssystem für Beschaffung und Transplantation) dokumentiert sind.

Biologische Proben beschränken sich auf Routine-Blut- und Urinanalysen und werden unmittelbar nach Testung verworfen. Keine genetischen Studien oder Materiallagerung sind geplant. Jede Studie wird von einem erfahrenen Transplantationsfachmann geleitet. Der Hauptuntersucher verfügt über umfangreiche Erfahrung in Spendermanagement und Forschungscoordination.

Vertraulichkeit: Alle Teilnehmerdaten bleiben vertraulich. Nur anonymisierte und autorisierte Informationen werden für Analyse und Veröffentlichung verwendet.

Veröffentlichungsrichtlinie für Ergebnisse: Ergebnisse werden an hochrangige Zeitschriften eingereicht und mit den Argentinischen Gesellschaften für Medizin, Intensivmedizin und Transplantation geteilt. Ethische und rechtliche Veröffentlichungsstandards, einschließlich Interessenkonfliktoffenlegung, werden strikt eingehalten.

Interessenkonflikte: Die Untersucher erklären keine Interessenkonflikte.