Position Ventrale vs Position Dorsale chez les Donneurs d'Organes Potentiels : Essai Clinique Multicentrique (PRODONAR)

Ce protocole suit les recommandations SPIRIT (Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials).

Introduction : La transplantation d'organes remplace un organe défaillant par celui d'un donneur. L'ablation permet le retrait d'organes à des fins thérapeutiques chez des receveurs atteints d'insuffisance organique terminale. En Argentine, en février 2023, 9 650 personnes étaient sur la liste d'attente nationale, dont 290 nécessitant une transplantation pulmonaire. En 2022, 767 donneurs réels ont généré 2 090 organes, dont seulement 40 poumons ont été transplantés, représentant 1,9 % de toutes les transplantations.

Le poumon reste l'un des organes les plus difficiles à prélever en raison de critères de sélection stricts et d'une détérioration fonctionnelle rapide après la mort cérébrale (MC). Des pays comme l'Espagne, qui mènent les taux de don mondiaux, ont élargi les critères des donneurs (« donneurs à critères élargis »), démontrant que l'utilisation de poumons marginaux n'augmente pas la mortalité des receveurs.

Suite à la MC, l'activation du système nerveux sympathique déclenche une réponse inflammatoire massive entraînant des lésions endothéliales et alvéolaires. Les donneurs potentiels (DP) sous ventilation mécanique invasive (VMI) subissent un stress inflammatoire supplémentaire. La paralysie neuromusculaire et l'absence d'effort respiratoire favorisent l'atélectasie, en particulier dans les régions pulmonaires dépendantes, compromettant ainsi l'adéquation ventilation-perfusion (V/Q). Le test d'apnée et l'exposition à une FiO₂ à 100 % peuvent aggraver l'atélectasie par le lavage de l'azote. De plus, l'absence de réflexe de toux prédispose à la rétention des sécrétions et à l'infection, réduisant la viabilité pulmonaire et altérant secondairement la fonction d'autres organes par hypoxie systémique et inflammation.

Justification : La gestion ventilatoire chez les DP vise à préserver la fonction pulmonaire, réduire les lésions induites par la VMI et maintenir des échanges gazeux optimaux tout en prévenant l'effondrement alvéolaire et la surdistension. La ventilation protectrice des poumons (volume courant 6-8 mL/kg de poids corporel prédit et une pression expiratoire positive adéquate, PEP) reste la norme ; cependant, la proportion de poumons appropriés pour le prélèvement reste faible.

Les manœuvres de recrutement, autrefois utilisées dans le SDRA, sont maintenant évitées en raison de leur association avec une mortalité accrue (essai ART, 2018). En revanche, la position ventrale (PV) a prouvé plusieurs bénéfices cliniques dans le SDRA, améliorant l'oxygénation et réduisant les lésions pulmonaires induites par le ventilateur. La PV favorise une ventilation plus homogène, recrute les zones pulmonaires dorsales, améliore l'oxygénation et optimise la fonction ventriculaire droite sans compromis hémodynamique significatif. Des études telles que PROSEVA ont démontré une réduction des arrêts cardiaques et une meilleure fonction des organes extrapulmonaires chez les patients en PV.

Chez les DP, la PV pourrait améliorer de manière similaire l'oxygénation et l'hémodynamique, facilitant la gestion du donneur et augmentant l'adéquation des organes. L'étude PRODON-AR testera si la PV après certification de la MC augmente la proportion de poumons adaptés à la transplantation par rapport à la position dorsale standard (PD).

Objectif principal : Évaluer si la PV précoce après certification de la MC augmente le nombre de poumons répondant aux critères d'adéquation pour la transplantation. Objectif secondaire : Évaluer l'effet de la PV sur la stabilité hémodynamique et sur la disponibilité d'autres organes transplantables.

Méthodes

Conception : L'étude PRODON-AR est un essai contrôlé randomisé (ECR) prospectif et multicentrique mené dans 11 unités de soins intensifs (USI) en Argentine. Le recrutement a commencé le 1er juin 2023 et se poursuivra jusqu'à l'inclusion de 250 DP. Les participants seront randomisés en PV (intervention) ou PD (témoin). La randomisation sera électronique et non aveugle.

Critères d'inclusion : MC confirmée selon le protocole national, éligibilité pour le don multi-organes et absence d'opposition documentée au don.

Critères d'exclusion : contre-indications à la PV (par exemple, instabilité rachidienne, plaies abdominales majeures). Les DP seront exclus de l'analyse si l'intervalle entre la certification de la MC et la PV dépasse 12 h, si plus de 20 % des données des variables clés sont manquantes, ou si des conditions médicales nécessitent un retour en PD.

Procédure : Après certification de la MC, la ventilation sera réglée en mode VC-CMV avec un volume courant de 6-8 mL/kg de poids corporel prédit, une PEP de 8-12 cmH₂O, une fréquence respiratoire pour maintenir une PaCO₂ de 35-45 mmHg, une FiO₂ pour une SpO₂ de 94-98 %, et un temps inspiratoire de 0,8-1,0 s.

L'évaluation initiale (en PD) comprend :

• Radiographie thoracique ou TDM pour les infiltrats,
• Mécanique respiratoire (pression de crête, pression de plateau, PEP totale, ΔP, compliance, résistance),
• Échographie pulmonaire optionnelle pour le score d'aération,
• Gaz du sang artériel (PaO₂/FiO₂, excès de base, bicarbonate, SpO₂),
• Besoins en vasopresseurs (μg/kg/min),
• Pression intra-abdominale (mmHg) et diurèse (mL/h).

Après l'évaluation initiale, les DP seront randomisés en PV ou PD. Ceux assignés à la PV seront tournés selon les protocoles institutionnels. Une réévaluation aura lieu 8-12 h après la randomisation et à nouveau avant le prélèvement des organes. Les complications seront enregistrées. Dans le groupe PV, le donneur reste en position ventrale jusqu'à la préparation pour la chirurgie, avec un repositionnement de la tête et des membres toutes les 3 h. Pour le prélèvement, tous les donneurs sont remis en PD avant le transfert en salle d'opération.

Résultats Principaux : nombre de poumons adaptés à la transplantation. Secondaires : nombre d'organes transplantés, rapport PaO₂/FiO₂, mécanique respiratoire, besoins en vasopresseurs et variables hémodynamiques.

Analyse Statistique Les statistiques descriptives (moyenne, médiane, écart-type, intervalle interquartile) résumeront les variables continues. Les variables catégorielles seront exprimées en fréquences et pourcentages.

Analyse inférentielle :

Résultat principal : régression logique évaluant l'association entre la PV et l'adéquation pulmonaire, ajustée pour l'âge, le sexe, le temps entre la MC et la PV, et les comorbidités (rapport de cotes avec IC à 95 %).

Résultats secondaires : comparaisons entre groupes via test t/ANOVA ou Mann-Whitney/Kruskal-Wallis selon le cas. P<0,05 indiquera une signification. L'analyse de sous-groupe explorera l'effet du timing de la PV et de la présence d'atélectasie. Les analyses utiliseront JASP (version 2021).

Taille de l'échantillon : Sur la base d'un taux d'adéquation pulmonaire de base de 6 % (selon les données de l'INCUCAI), une amélioration attendue de 10 %, α=0,05, puissance=80 %, et une perte anticipée de 10 %, un total de 250 DP (125/groupe) sera requis en utilisant le test t de Student pour les proportions.

Éthique : L'essai aborde la pénurie critique de poumons transplantables en Argentine. Les preuves des bénéfices de la PV en soins intensifs sont solides, mais les données chez les DP après MC restent rares. L'étude concerne des personnes décédées avec une MC certifiée selon la loi nationale (Lois 17.132, 25.326, 26.629, 27.447 et Décret 1089/2012), ne présentant aucun risque pour des personnes vivantes. En retour, cette étude a été officiellement examinée et approuvée par le Ministère de la Santé de l'Argentine, gérée par le comité d'éthique de la recherche (CER) de l'INCUCAI (INSTITUTO NACIONAL CENTRAL ÚNICO COORDINADOR DE ABLACIÓN E IMPLANTE), sous le numéro de référence EX-2024-43540732-APN-INCUCAI#MS.

Toutes les données seront anonymisées conformément aux réglementations sur la protection des données. L'inclusion de donneurs décédés ne nécessite pas de consentement éclairé (Loi 27.447, Chapitre VIII ; exception de la Ligne directrice 10 du CIOMS). L'étude n'interfère pas avec le prélèvement d'organes et repose sur des mesures cliniques standard déjà documentées dans le SINTRA (Système National d'Information pour le Prélèvement et la Transplantation).

Les échantillons biologiques sont limités aux analyses de sang et d'urine de routine et sont jetés immédiatement après les tests. Aucune étude génétique ou stockage de matériel n'est prévu. Chaque site est dirigé par un professionnel de la transplantation expérimenté. Le chercheur principal a une vaste expérience dans la gestion des donneurs et la coordination de la recherche.

Confidentialité : Toutes les données des participants resteront confidentielles. Seules les informations anonymisées et autorisées seront utilisées pour l'analyse et la publication.

Politique de Publication des Résultats : Les résultats seront soumis à des journaux à fort impact et partagés avec les Sociétés Argentines de Médecine, de Soins Intensifs et de Transplantation. Les normes de publication éthiques et légales, y compris la divulgation des conflits d'intérêts, seront strictement suivies.

Conflit d'Intérêts : Les investigateurs déclarent aucun conflit d'intérêts.