Prone versus Supine Positie bij Potentiële Orgaandonoren: Multicenter Klinische Studie (PRODONAR)

Dit protocol volgt de SPIRIT-richtlijnen (Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials).

Introductie: Orgaantransplantatie vervangt een falend orgaan door een van een donor. Ablatie maakt orgaanverwijdering mogelijk voor therapeutisch gebruik bij ontvangers met terminale orgaanfalen. In Argentinië stonden vanaf februari 2023 9.650 mensen op de nationale wachtlijst, waaronder 290 die een longtransplantatie nodig hadden. In 2022 genereerden 767 echte donoren 2.090 organen, waarvan slechts 40 longen werden getransplanteerd, wat 1,9% van alle transplantaties vertegenwoordigt.

De long blijft een van de meest uitdagende organen voor verkrijging vanwege strikte selectiecriteria en snelle functionele achteruitgang na hersendood (BD). Landen zoals Spanje, die wereldwijd de hoogste donatiepercentages hebben, hebben de donorcriteria verbreed ("uitgebreide criteria donoren"), wat aantoont dat het gebruik van marginale longen de sterfte bij ontvangers niet verhoogt.

Na BD triggert activering van het sympathische zenuwstelsel een massieve ontstekingsreactie die leidt tot endotheel- en alveolaire schade. Potentiële donoren (PD's) onder invasieve mechanische beademing (IMV) ervaren extra ontstekingsstress. Neuromusculaire paralyse en een gebrek aan ademhalingsinspanning bevorderen atelectase, vooral in afhankelijke longgebieden, waardoor ventilatie-perfusie (V/Q) matching wordt aangetast. De apneutest en blootstelling aan FiO₂ 100% kunnen atelectase verergeren door stikstofuitspoeling. Bovendien maakt een afwezige hoestreflex vatbaar voor secretieretentie en infectie, wat de levensvatbaarheid van de long vermindert en secundair de functie van andere organen schaadt door systemische hypoxie en ontsteking.

Redenering: Beademingsmanagement bij PD's is gericht op het behouden van longfunctie, het verminderen van IMV-gerelateerd letsel en het handhaven van optimale gasuitwisseling terwijl alveolaire collaps en overdistensie worden voorkomen. Longbeschermende beademing (tidal volume 6-8 ml/kg voorspeld lichaamsgewicht en adequate positieve eind-expiratoire druk, PEEP) blijft standaard; echter, het aandeel geschikte longen voor verkrijging blijft laag.

Recruteringmanoeuvres, voorheen gebruikt bij ARDS, worden nu vermeden vanwege hun associatie met verhoogde sterfte (ART trial, 2018). Op zijn beurt heeft pronepositie (PP) verschillende klinische voordelen bewezen bij ARDS, door oxygenatie te verbeteren en ventilator-geïnduceerd longletsel te verminderen. PP bevordert meer homogene ventilatie, recruteert dorsale longgebieden, verbetert oxygenatie en verbetert de rechterventrikelfunctie zonder significante hemodynamische compromis. Studies zoals PROSEVA toonden verminderde hartstilstanden en betere extrapulmonale orgaanfunctie bij PP-patiënten.

Bij PD's kan PP op vergelijkbare wijze oxygenatie en hemodynamiek verbeteren, donorbeheer vergemakkelijken en de geschiktheid van organen vergroten. De PRODON-AR studie zal testen of PP na BD-certificering het aandeel longen dat geschikt is voor transplantatie verhoogt in vergelijking met standaard supiene positie (SP).

Primair doel: Evalueren of vroege PP na BD-certificering het aantal longen dat voldoet aan de geschiktheidscriteria voor transplantatie verhoogt. Secundair doel: Beoordelen van het effect van PP op hemodynamische stabiliteit en op de beschikbaarheid van andere transplanteerbare organen.

Methoden

Ontwerp: De PRODON-AR studie is een prospectieve, multicentrische, gerandomiseerde gecontroleerde trial (RCT) uitgevoerd in 11 intensive care units (ICUs) in Argentinië. Werving begon op 1 juni 2023 en zal doorgaan tot 250 PD's zijn ingesloten. Deelnemers worden gerandomiseerd naar PP (interventie) of SP (controle). Randomisatie zal elektronisch en niet-gebind zijn.

Insluitingscriteria: bevestigde BD volgens nationaal protocol, in aanmerking komend voor multi-orgaandonatie, en geen gedocumenteerd verzet tegen donatie.

Uitsluitingscriteria: contra-indicaties voor PP (bijv. spinale instabiliteit, grote abdominale wonden). PD's worden uitgesloten van analyse als het interval tussen BD-certificering en PP meer dan 12 uur bedraagt, meer dan 20% van de sleutelvariabele data ontbreekt, of als medische aandoeningen terugkeer naar SP vereisen.

Procedure: Na BD-certificering wordt beademing ingesteld in VC-CMV modus met tidal volume 6-8 ml/kg voorspeld lichaamsgewicht, PEEP 8-12 cmH₂O, ademhalingsfrequentie om PaCO₂ 35-45 mmHg te handhaven, FiO₂ voor SpO₂ 94-98%, en inspiratietijd 0,8-1,0 s.

Baseline evaluatie (in SP) omvat:

• Thoraxfoto of CT voor infiltraten,
• Respiratoire mechanica (piek, plateau, totale PEEP, ΔP, compliantie, weerstand),
• Optionele longechografie voor aeratiescore,
• Arterieel bloedgas (PaO₂/FiO₂, base excess, bicarbonaat, SpO₂),
• Vasopressorbehoefte (μg/kg/min),
• Intra-abdominale druk (mmHg) en urineproductie (ml/u).

Na baseline worden PD's gerandomiseerd naar PP of SP. Degenen toegewezen aan PP worden gedraaid volgens institutionele protocollen. Herbeoordeling vindt plaats 8-12 uur na randomisatie en opnieuw vóór orgaanverkrijging. Complicaties worden geregistreerd. In de PP-groep blijft de donor pronerend tot voorbereiding voor chirurgie, met hoofd- en ledemaatrepositionering elke 3 uur. Voor verkrijging worden alle donoren teruggebracht naar SP vóór overdracht naar de operatiekamer.

Uitkomsten Primair: aantal longen geschikt voor transplantatie. Secundair: aantal getransplanteerde organen, PaO₂/FiO₂ ratio, respiratoire mechanica, vasopressorbehoefte en hemodynamische variabelen.

Statistische Analyse Beschrijvende statistieken (gemiddelde, mediaan, SD, IQR) zullen continue variabelen samenvatten. Categorische variabelen worden uitgedrukt als frequenties en percentages.

Inferentiële analyse:

Primaire uitkomst: logistische regressie die de associatie tussen PP en longgeschiktheid beoordeelt, gecorrigeerd voor leeftijd, geslacht, tijd van BD tot PP, en comorbiditeiten (odds ratio met 95% BI).

Secundaire uitkomsten: groepsvergelijkingen via t-test/ANOVA of Mann-Whitney/Kruskal-Wallis waar van toepassing. P<0,05 geeft significantie aan. Subgroepanalyse zal het effect van PP-timing en aanwezigheid van atelectase onderzoeken. Analyses gebruiken JASP (versie 2021).

Steekproefomvang: Gebaseerd op een baseline longgeschiktheid van 6% (volgens INCUCAI data), verwachte verbetering van 10%, α=0,05, power=80%, en verwacht verlies van 10%, zijn in totaal 250 PD's (125/groep) vereist met behulp van Student's t-test voor proporties.

Ethiek: De trial adresseert het kritieke tekort aan transplanteerbare longen in Argentinië. Bewijs voor PP-voordelen in kritieke zorg is robuust, maar data bij PD's na BD blijven schaars. De studie betreft overleden individuen met gecertificeerde BD volgens nationale wet (Wetten 17.132, 25.326, 26.629, 27.447, en Decreet 1089/2012), wat geen risico vormt voor levende personen. Op zijn beurt werd deze studie officieel beoordeeld en goedgekeurd door het Ministerie van Volksgezondheid van Argentinië, beheerd door de ethische commissie voor onderzoek (REC) van INCUCAI (INSTITUTO NACIONAL CENTRAL ÚNICO COORDINADOR DE ABLACIÓN E IMPLANTE), onder referentienummer EX-2024-43540732-APN-INCUCAI#MS.

Alle data worden geanonimiseerd volgens gegevensbeschermingsregelgeving. Insluiting van overleden donoren vereist geen geïnformeerde toestemming (Wet 27.447, Hoofdstuk VIII; CIOMS Richtlijn 10 uitzondering). De studie interfereert niet met orgaanverkrijging en vertrouwt op standaard klinische metingen die al zijn gedocumenteerd in SINTRA (Nationaal Informatiesysteem voor Verkrijging en Transplantatie).

Biologische monsters zijn beperkt tot routine bloed- en urineanalyses en worden direct na testen vernietigd. Er zijn geen genetische studies of materiaalopslag gepland. Elke locatie wordt geleid door een ervaren transplantatieprofessional. De hoofdonderzoeker heeft uitgebreide ervaring in donorbeheer en onderzoekscoördinatie.

Vertrouwelijkheid: Alle deelnemersgegevens blijven vertrouwelijk. Alleen geanonimiseerde en geautoriseerde informatie wordt gebruikt voor analyse en publicatie.

Publicatiebeleid Resultaten: Bevindingen worden ingediend bij hoog-impact tijdschriften en gedeeld met de Argentijnse Verenigingen voor Geneeskunde, Intensive Care en Transplantatie. Ethische en juridische publicatiestandaarden, inclusief openbaarmaking van belangenverstrengeling, worden strikt gevolgd.

Belangenverstrengeling: De onderzoekers verklaren geen belangenverstrengeling.