Posizione Prona vs Supina nei Donatori di Organi Potenziali: Studio Clinico Multicentrico (PRODONAR)

Questo protocollo segue le linee guida SPIRIT (Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials).

Introduzione: Il trapianto d'organo sostituisce un organo in fallimento con uno di un donatore. L'ablazione consente la rimozione dell'organo per uso terapeutico in riceventi con insufficienza d'organo terminale. In Argentina, a febbraio 2023, 9.650 persone erano in lista d'attesa nazionale, inclusi 290 che richiedevano un trapianto di polmone. Nel 2022, 767 donatori reali hanno generato 2.090 organi, di cui solo 40 polmoni sono stati trapiantati, rappresentando l'1,9% di tutti i trapianti.

Il polmone rimane uno degli organi più impegnativi per il prelievo a causa dei criteri di selezione rigorosi e del rapido deterioramento funzionale dopo la morte cerebrale (BD). Paesi come la Spagna, che guidano i tassi di donazione globali, hanno ampliato i criteri del donatore ("donatori con criteri estesi"), dimostrando che l'uso di polmoni marginali non aumenta la mortalità del ricevente.

Dopo la BD, l'attivazione del sistema nervoso simpatico innesca una massiccia risposta infiammatoria che porta a danni endoteliali e alveolari. I potenziali donatori (PD) sotto ventilazione meccanica invasiva (IMV) subiscono uno stress infiammatorio aggiuntivo. La paralisi neuromuscolare e la mancanza di sforzo respiratorio promuovono l'atelettasia, in particolare nelle regioni polmonari dipendenti, compromettendo così la corrispondenza ventilazione-perfusione (V/Q). Il test di apnea e l'esposizione a FiO₂ 100% possono peggiorare l'atelettasia attraverso il washout dell'azoto. Inoltre, un riflesso della tosse assente predispone alla ritenzione di secrezioni e all'infezione, riducendo la vitalità polmonare e compromettendo secondariamente la funzione di altri organi attraverso ipossia sistemica e infiammazione.

Razionale: La gestione ventilatoria nei PD mira a preservare la funzione polmonare, ridurre il danno indotto dall'IMV e mantenere uno scambio gassoso ottimale prevenendo il collasso alveolare e l'iperdistensione. La ventilazione protettiva polmonare (volume corrente 6-8 mL/kg di peso corporeo previsto e adeguata pressione positiva di fine espirazione, PEEP) rimane lo standard; tuttavia, la proporzione di polmoni idonei per il prelievo rimane bassa.

Le manovre di reclutamento, precedentemente utilizzate nella ARDS, sono ora evitate a causa della loro associazione con una maggiore mortalità (studio ART, 2018). A sua volta, la posizione prona (PP) ha dimostrato diversi benefici clinici nella ARDS, migliorando l'ossigenazione e riducendo il danno polmonare indotto dal ventilatore. La PP promuove una ventilazione più omogenea, recluta le aree polmonari dorsali, migliora l'ossigenazione e la funzione ventricolare destra senza compromissione emodinamica significativa. Studi come PROSEVA hanno dimostrato ridotti arresti cardiaci e una migliore funzione d'organo extrapolmonare nei pazienti in PP.

Nei PD, la PP potrebbe similmente migliorare l'ossigenazione e l'emodinamica, facilitando la gestione del donatore e aumentando l'idoneità dell'organo. Lo studio PRODON-AR verificherà se la PP dopo la certificazione della BD aumenta la proporzione di polmoni idonei per il trapianto rispetto alla posizione supina standard (SP).

Obiettivo primario: Valutare se la PP precoce dopo la certificazione della BD aumenta il numero di polmoni che soddisfano i criteri di idoneità per il trapianto. Obiettivo secondario: Valutare l'effetto della PP sulla stabilità emodinamica e sulla disponibilità di altri organi trapiantabili.

Metodi

Disegno: Lo studio PRODON-AR è uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato controllato (RCT) condotto in 11 unità di terapia intensiva (ICU) in Argentina. Il reclutamento è iniziato il 1 giugno 2023 e continuerà fino all'arruolamento di 250 PD. I partecipanti saranno randomizzati a PP (intervento) o SP (controllo). La randomizzazione sarà elettronica e in aperto.

Criteri di inclusione: BD confermata secondo il protocollo nazionale, eleggibilità per la donazione multi-organo e nessuna opposizione documentata alla donazione.

Criteri di esclusione: controindicazioni alla PP (es. instabilità spinale, ferite addominali maggiori). I PD saranno esclusi dall'analisi se l'intervallo tra la certificazione della BD e la PP supera le 12 h, se manca più del 20% dei dati delle variabili chiave, o se condizioni mediche richiedono il ritorno alla SP.

Procedura: Dopo la certificazione della BD, la ventilazione sarà impostata in modalità VC-CMV con volume corrente 6-8 mL/kg di peso corporeo previsto, PEEP 8-12 cmH₂O, frequenza respiratoria per mantenere PaCO₂ 35-45 mmHg, FiO₂ per SpO₂ 94-98% e tempo inspiratorio 0,8-1,0 s.

La valutazione basale (in SP) include:

• Radiografia del torace o TC per infiltrati,
• Meccanica respiratoria (picco, plateau, PEEP totale, ΔP, compliance, resistenza),
• Ultrasuono polmonare opzionale per punteggio di aerazione,
• Emogasanalisi arteriosa (PaO₂/FiO₂, eccesso di base, bicarbonato, SpO₂),
• Requisito di vasopressore (μg/kg/min),
• Pressione intra-addominale (mmHg) e diuresi (mL/h).

Dopo la baseline, i PD saranno randomizzati a PP o SP. Quelli assegnati alla PP saranno girati seguendo i protocolli istituzionali. La rivalutazione avverrà 8-12 h dopo la randomizzazione e di nuovo prima del prelievo d'organo. Le complicanze saranno registrate. Nel gruppo PP, il donatore rimane prono fino alla preparazione per la chirurgia, con riposizionamento di testa e arti ogni 3 h. Per il prelievo, tutti i donatori sono riportati in SP prima del trasferimento in sala operatoria.

Esiti Primario: numero di polmoni idonei per il trapianto. Secondari: numero di organi trapiantati, rapporto PaO₂/FiO₂, meccanica respiratoria, requisito di vasopressore e variabili emodinamiche.

Analisi Statistica Le statistiche descrittive (media, mediana, DS, IQR) riassumeranno le variabili continue. Le variabili categoriche saranno espresse come frequenze e percentuali.

Analisi inferenziale:

Esito primario: regressione logistica che valuta l'associazione tra PP e idoneità polmonare, aggiustata per età, sesso, tempo dalla BD alla PP e comorbilità (odds ratio con IC 95%).

Esiti secondari: confronti tra gruppi tramite t-test/ANOVA o Mann-Whitney/Kruskal-Wallis come appropriato. P<0,05 indicherà significatività. L'analisi di sottogruppo esplorerà l'effetto del timing della PP e della presenza di atelettasia. Le analisi utilizzeranno JASP (versione 2021).

Dimensione del campione: Basata su un tasso basale di idoneità polmonare del 6% (dati INCUCAI), miglioramento atteso del 10%, α=0,05, potenza=80% e perdita anticipata del 10%, saranno richiesti un totale di 250 PD (125/gruppo) utilizzando il t-test di Student per le proporzioni.

Etica: Lo studio affronta la carenza critica di polmoni trapiantabili in Argentina. Le evidenze per i benefici della PP nelle cure critiche sono robuste, ma i dati nei PD dopo BD rimangono scarsi. Lo studio coinvolge individui deceduti con BD certificata secondo la legge nazionale (Leggi 17.132, 25.326, 26.629, 27.447 e Decreto 1089/2012), non ponendo rischi per persone viventi. A sua volta, questo studio è stato ufficialmente revisionato e approvato dal Ministero della Salute dell'Argentina, gestito dal comitato etico della ricerca (REC) di INCUCAI (INSTITUTO NACIONAL CENTRAL ÚNICO COORDINADOR DE ABLACIÓN E IMPLANTE), sotto il numero di riferimento EX-2024-43540732-APN-INCUCAI#MS.

Tutti i dati saranno anonimizzati secondo le normative sulla protezione dei dati. L'inclusione di donatori deceduti non richiede consenso informato (Legge 27.447, Capitolo VIII; eccezione Linea Guida CIOMS 10). Lo studio non interferisce con il prelievo d'organo e si basa su misurazioni cliniche standard già documentate in SINTRA (Sistema Informativo Nazionale per il Prelievo e il Trapianto).

I campioni biologici sono limitati alle analisi di routine di sangue e urina e scartati immediatamente dopo il test. Non sono pianificati studi genetici o conservazione di materiale. Ogni sito è guidato da un professionista esperto in trapianti. Il ricercatore principale ha ampia esperienza nella gestione del donatore e nel coordinamento della ricerca.

Riservatezza: Tutti i dati dei partecipanti rimarranno riservati. Solo informazioni anonimizzate e autorizzate saranno utilizzate per l'analisi e la pubblicazione.

Politica di Pubblicazione dei Risultati: I risultati saranno sottoposti a riviste ad alto impatto e condivisi con le Società Argentine di Medicina, Terapia Intensiva e Trapianto. Gli standard etici e legali di pubblicazione, inclusa la divulgazione dei conflitti d'interesse, saranno rigorosamente seguiti.

Conflitto di Interesse: Gli investigatori dichiarano nessun conflitto d'interesse.