Prone versus Supine Position i Potentielle Organdonorer: Multicenter Klinisk Forsøg (PRODONAR)

Denne protokol følger SPIRIT-retningslinjerne (Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials).

Introduktion: Organtransplantation erstatter et svigtende organ med et fra en donor. Ablation muliggør fjernelse af organer til terapeutisk brug hos modtagere med terminal organ svigt. I Argentina var der pr. februar 2023 9.650 personer på den nationale venteliste, herunder 290, der krævede lungetransplantation. I 2022 genererede 767 reelle donorer 2.090 organer, hvoraf kun 40 lunger blev transplanteret, hvilket udgør 1,9 % af alle transplantationer.

Lungen forbliver et af de mest udfordrende organer at skaffe på grund af strenge udvælgelseskriterier og hurtig funktionel forringelse efter hjernedød (BD). Lande som Spanien, som har de højeste donationsrater globalt, har udvidet donorkriterierne ("expanded criteria donors") og vist, at brugen af marginale lunger ikke øger modtagerdødeligheden.

Efter BD udløser aktivering af det sympatiske nervesystem en massiv inflammatorisk reaktion, der fører til endotelial og alveolær skade. Potentielle donorer (PD'er) under invasiv mekanisk ventilation (IMV) oplever yderligere inflammatorisk stress. Neuromuskulær paralyse og mangel på respiratorisk indsats fremmer atelektase, især i afhængige lungeområder, og kompromitterer dermed ventilation-perfusion (V/Q) matching. Apnøtesten og FiO₂ 100 % eksponering kan forværre atelektase gennitrogenudvaskning. Derudover predisponerer en fraværende hosterefleks for sekretretention og infektion, hvilket reducerer lungelevabiliteten og sekundært hæmmer funktionen af andre organer gennem systemisk hypoksi og inflammation.

Rationale: Ventilatorisk håndtering i PD'er har til formål at bevare lungefunktion, reducere IMV-induceret skade og opretholde optimal gasudveksling samtidig med at forebygge alveolært kollaps og overudspænding. Lungebeskyttende ventilation (tidalvolumen 6-8 mL/kg forventet kropsvægt og tilstrækkelig positiv endo-ekspiratorisk tryk, PEEP) forbliver standard; men andelen af egnede lunger til udtagning forbliver lav.

Rekrutteringsmanøvrer, tidligere brugt i ARDS, undgås nu på grund af deres association med øget dødelighed (ART-forsøg, 2018). Derimod har bueliggende position (PP) vist flere kliniske fordele i ARDS, forbedret iltning og reduceret ventilator-induceret lunge skade. PP fremmer mere homogen ventilation, rekrutterer dorsale lungeområder, forbedrer iltning og forbedrer højre ventrikulær funktion uden signifikant hæmodynamisk kompromis. Studier som PROSEVA viste reduceret hjertestop og bedre ekstrapulmonal organfunktion hos PP-patienter.

I PD'er kunne PP på samme måde forbedre iltning og hæmodynamik, lette donorhåndtering og øge organegnethed. PRODON-AR-studiet vil teste, om PP efter BD-certificering øger andelen af lunger egnede til transplantation sammenlignet med standard rygliggende position (SP).

Primært mål: Evaluere, om tidlig PP efter BD-certificering øger antallet af lunger, der opfylder egnethedskriterier for transplantation. Sekundært mål: Vurdere effekten af PP på hæmodynamisk stabilitet og på tilgængeligheden af andre transplanterbare organer.

Metoder

Design: PRODON-AR-studiet er et prospektivt, multicenter, randomiseret kontrolleret forsøg (RCT) udført på 11 intensivafdelinger (ICUs) i Argentina. Rekruttering startede den 1. juni 2023 og fortsætter, indtil 250 PD'er er inkluderet. Deltagere vil blive randomiseret til PP (intervention) eller SP (kontrol). Randomisering vil være elektronisk og ikke-blindet.

Inklusionskriterier: bekræftet BD ifølge national protokol, berettigelse til multi-organ donation og ingen dokumenteret modstand mod donation.

Eksklusionskriterier: kontraindikationer mod PP (f.eks. rygradsustabilitet, store abdominale sår). PD'er vil blive ekskluderet fra analyse, hvis intervallet mellem BD-certificering og PP overstiger 12 timer, mere end 20 % af nøglevariabeldata mangler, eller hvis medicinske tilstande kræver tilbagevenden til SP.

Procedure: Efter BD-certificering indstilles ventilation i VC-CMV-tilstand med tidalvolumen 6-8 mL/kg forventet kropsvægt, PEEP 8-12 cmH₂O, respirationsfrekvens for at opretholde PaCO₂ 35-45 mmHg, FiO₂ for SpO₂ 94-98 % og inspiratorisk tid 0,8-1,0 s.

Baseline evaluering (i SP) inkluderer:

• Bryst røntgen eller CT for infiltrater,
• Respiratorisk mekanik (peak, plateau, total PEEP, ΔP, compliance, resistance),
• Valgfri lunge ultralyd for aereringsscoring,
• Arterielt blodgas (PaO₂/FiO₂, baseoverskud, bicarbonat, SpO₂),
• Vasopressorkrav (μg/kg/min),
• Intra-abdominalt tryk (mmHg) og urinproduktion (mL/t).

Efter baseline vil PD'er blive randomiseret til PP eller SP. Dem tildelt PP vil blive vendt efter institutionelle protokoller. Genvurdering vil finde sted 8-12 timer efter randomisering og igen før organudtagning. Komplikationer vil blive registreret. I PP-gruppen forbliver donoren bueliggende indtil forberedelse til kirurgi, med hoved- og lemrepositionering hver 3. time. Til udtagning returneres alle donorer til SP før overførsel til operationsstuen.

Resultater Primært: antal lunger egnede til transplantation. Sekundært: antal transplanterede organer, PaO₂/FiO₂-forhold, respiratorisk mekanik, vasopressorkrav og hæmodynamiske variable.

Statistisk Analyse Beskrivende statistik (middelværdi, median, SD, IQR) vil sammenfatte kontinuerte variable. Kategoriske variable vil blive udtrykt som frekvenser og procenter.

Inferentiel analyse:

Primært outcome: logistisk regression, der vurderer associationen mellem PP og lungeegnethed, justeret for alder, køn, tid fra BD til PP og komorbiditeter (oddsratio med 95 % KI).

Sekundære outcomes: gruppesammenligninger via t-test/ANOVA eller Mann-Whitney/Kruskal-Wallis som passende. P<0,05 vil indikere signifikans. Subgruppeanalyse vil undersøge effekten af PP-timing og tilstedeværelse af atelektase. Analyser vil bruge JASP (version 2021).

Stikprøvestørrelse: Baseret på en baseline lungeegnethedsrate på 6 % (ifølge INCUCAI-data), forventet forbedring på 10 %, α=0,05, styrke=80 % og forventet tab på 10 %, vil der kræves i alt 250 PD'er (125/gruppe) ved brug af Student's t-test for proportioner.

Etik: Forsøget adresserer den kritiske mangel på transplanterbare lunger i Argentina. Evidens for PP-fordele i kritisk pleje er robust, men data i PD'er efter BD forbliver sparsomme. Studiet involverer afdøde individer med certificeret BD under national lov (Love 17.132, 25.326, 26.629, 27.447 og Dekret 1089/2012), hvilket ikke udgør risiko for levende personer. Til gengæld blev dette studie officielt gennemgået og godkendt af Argentinas Sundhedsministerium, administreret af forskningsetikkomiteen (REC) hos INCUCAI (INSTITUTO NACIONAL CENTRAL ÚNICO COORDINADOR DE ABLACIÓN E IMPLANTE), under referencenummer EX-2024-43540732-APN-INCUCAI#MS.

Alle data vil blive anonymiseret i henhold til databeskyttelsesregler. Inklusion af afdøde donorer kræver ikke informeret samtykke (Lov 27.447, Kapitel VIII; CIOMS Retningslinje 10 undtagelse). Studiet forstyrrer ikke organudtagning og baserer sig på standard kliniske målinger allerede dokumenteret i SINTRA (Nationalt Informationssystem for Udtagning og Transplantation).

Biologiske prøver er begrænset til rutinemæssige blod- og urinanalyser og kasseres umiddelbart efter testning. Ingen genetiske studier eller materialelagring er planlagt. Hvert sted ledes af en erfaren transplantationsprofessionel. Hovedforskeren har omfattende erfaring i donorhåndtering og forskningskoordinering.

Fortrolighed: Alle deltagerdata forbliver fortrolige. Kun anonymiseret og autoriseret information vil blive brugt til analyse og publicering.

Publiceringspolitik for resultater: Resultater vil blive indsendt til højimpact tidsskrifter og delt med de argentinske selskaber for medicin, intensiv terapi og transplantation. Etiske og juridiske publiceringsstandarder, herunder offentliggørelse af interessekonflikter, vil blive strengt fulgt.

Interessekonflikt: Forskerne erklærer ingen interessekonflikter.