Pozycja leżąca na brzuchu vs na plecach u potencjalnych dawców narządów: Wieloośrodkowe badanie kliniczne (PRODONAR)

Niniejszy protokół jest zgodny z wytycznymi SPIRIT (Standardowe Elementy Protokołu: Zalecenia dla Badań Interwencyjnych).

Wprowadzenie: Przeszczepienie narządu zastępuje niewydolny narząd narządem od dawcy. Ablacja umożliwia usunięcie narządu do celów terapeutycznych u biorców z końcową niewydolnością narządu. W Argentynie, stan na luty 2023 r., 9650 osób znajdowało się na krajowej liście oczekujących, w tym 290 wymagających przeszczepienia płuca. W 2022 r. 767 rzeczywistych dawców dało 2090 narządów, z których przeszczepiono tylko 40 płuc, co stanowi 1,9% wszystkich przeszczepów.

Płuco pozostaje jednym z najtrudniejszych narządów do pobrania ze względu na ścisłe kryteria selekcji i szybkie pogorszenie funkcji po śmierci mózgowej (SM). Kraje takie jak Hiszpania, które przodują w światowych wskaźnikach dawstwa, poszerzyły kryteria dawców („dawcy z rozszerzonymi kryteriami”), wykazując, że wykorzystanie płuc marginalnych nie zwiększa śmiertelności biorców.

Po SM aktywacja współczulnego układu nerwowego wywołuje masywną odpowiedź zapalną prowadzącą do uszkodzenia śródbłonka i pęcherzyków płucnych. Potencjalni dawcy (PD) poddani inwazyjnej wentylacji mechanicznej (IWM) doświadczają dodatkowego stresu zapalnego. Paraliż nerwowo-mięśniowy i brak wysiłku oddechowego sprzyjają niedodmie, szczególnie w zależnych obszarach płuc, zaburzając tym samym dopasowanie wentylacji do perfuzji (V/Q). Test bezdechu i ekspozycja na FiO₂ 100% mogą pogorszyć niedodmę przez wypłukanie azotu. Ponadto brak odruchu kaszlu predysponuje do retencji wydzieliny i infekcji, zmniejszając żywotność płuc i wtórnie upośledzając funkcję innych narządów poprzez układową hipoksję i stan zapalny.

Uzasadnienie: Postępowanie wentylacyjne u PD ma na celu zachowanie funkcji płuc, zmniejszenie uszkodzeń wywołanych IWM oraz utrzymanie optymalnej wymiany gazowej przy jednoczesnym zapobieganiu zapadaniu się pęcherzyków i nadmiernemu rozprężeniu. Wentylacja ochronna płuc (objętość oddechowa 6-8 ml/kg przewidywanej masy ciała i odpowiednie dodatnie ciśnienie końcowowydechowe, PEEP) pozostaje standardem; jednak odsetek nadających się do pobrania płuc jest nadal niski.

Maneury rekrutacyjne, dawniej stosowane w ARDS, są obecnie unikane ze względu na ich związek ze zwiększoną śmiertelnością (badanie ART, 2018). Z kolei pozycjonowanie na brzuchu (PP) wykazało kilka korzyści klinicznych w ARDS, poprawiając utlenowanie i zmniejszając uszkodzenie płuc wywołane wentylacją. PP promuje bardziej jednorodną wentylację, rekrutuje grzbietowe obszary płuc, poprawia utlenowanie i funkcję prawej komory bez istotnego zagrożenia hemodynamicznego. Badania takie jak PROSEVA wykazały zmniejszoną liczbę zatrzymań krążenia i lepszą funkcję narządów pozapłucnych u pacjentów w PP.

U PD, PP może podobnie poprawić utlenowanie i hemodynamikę, ułatwiając postępowanie z dawcą i zwiększając przydatność narządów. Badanie PRODON-AR przetestuje, czy PP po potwierdzeniu SM zwiększa odsetek płuc nadających się do przeszczepienia w porównaniu ze standardowym ułożeniem na plecach (SP).

Cel główny: Ocena, czy wczesne PP po potwierdzeniu SM zwiększa liczbę płuc spełniających kryteria przydatności do przeszczepienia. Cel drugorzędny: Ocenić wpływ PP na stabilność hemodynamiczną i dostępność innych narządów nadających się do przeszczepienia.

Metody

Projekt: Badanie PRODON-AR to prospektywne, wieloośrodkowe, randomizowane badanie kontrolowane (RCT) prowadzone w 11 oddziałach intensywnej terapii (OIT) w Argentynie. Rekrutacja rozpoczęła się 1 czerwca 2023 r. i będzie kontynuowana do włączenia 250 PD. Uczestnicy będą randomizowani do PP (interwencja) lub SP (kontrola). Randomizacja będzie elektroniczna i nierośmiana.

Kryteria włączenia: potwierdzona SM zgodnie z protokołem krajowym, kwalifikowalność do wielonarządowego pobrania oraz brak udokumentowanego sprzeciwu wobec donacji.

Kryteria wyłączenia: przeciwwskazania do PP (np. niestabilność kręgosłupa, poważne rany brzucha). PD zostaną wykluczeni z analizy, jeśli odstęp między potwierdzeniem SM a PP przekroczy 12 h, ponad 20% danych kluczowych zmiennych będzie brakować lub jeśli warunki medyczne wymagają powrotu do SP.

Procedura: Po potwierdzeniu SM wentylacja zostanie ustawiona w trybie VC-CMV z objętością oddechową 6-8 ml/kg przewidywanej masy ciała, PEEP 8-12 cmH₂O, częstością oddechową utrzymującą PaCO₂ 35-45 mmHg, FiO₂ dla SpO₂ 94-98% i czasem wdechu 0,8-1,0 s.

Ocena wyjściowa (w SP) obejmuje:

• Rentgen klatki piersiowej lub TK w kierunku nacieków,
• Mechanikę oddechową (szczytowe, plateau, całkowite PEEP, ΔP, podatność, opór),
• Opcjonalnie ultrasonografię płuc do oceny napowietrzenia,
• Gazometrię krwi tętniczej (PaO₂/FiO₂, niedobór zasad, wodorowęglany, SpO₂),
• Zapotrzebowanie na wazopresory (μg/kg/min),
• Ciśnienie śródbrzuszne (mmHg) i diurezę (ml/h).

Po ocenie wyjściowej PD zostaną zrandomizowani do PP lub SP. Ci przydzieleni do PP zostaną obróceni zgodnie z protokołami instytucjonalnymi. Ponowna ocena nastąpi 8-12 h po randomizacji i ponownie przed pobraniem narządów. Powikłania będą rejestrowane. W grupie PP dawca pozostaje w pozycji na brzuchu do przygotowania do operacji, z repozycjonowaniem głowy i kończyn co 3 h. Do pobrania wszyscy dawcy są wracani do SP przed transferem na salę operacyjną.

Wyniki Główne: liczba płuc nadających się do przeszczepienia. Drugorzędne: liczba przeszczepionych narządów, stosunek PaO₂/FiO₂, mechanika oddechowa, zapotrzebowanie na wazopresory i zmienne hemodynamiczne.

Analiza statystyczna Statystyki opisowe (średnia, mediana, SD, IQR) podsumują zmienne ciągłe. Zmienne kategoryczne będą wyrażane jako częstości i procenty.

Analiza inferencyjna:

Wynik główny: regresja logistyczna oceniająca związek między PP a przydatnością płuc, skorygowana o wiek, płeć, czas od SM do PP i choroby współistniejące (iloraz szans z 95% CI).

Wyniki drugorzędne: porównania międzygrupowe za pomocą testu t/ANOVA lub Manna-Whitneya/Kruskala-Wallisa w zależności od przypadku. P<0,05 wskaże istotność. Analiza podgrup zbada wpływ czasu PP i obecności niedodmy. Analizy wykorzystają JASP (wersja 2021).

Wielkość próby: W oparciu o 6% wyjściowy wskaźnik przydatności płuc (według danych INCUCAI), oczekiwana poprawa o 10%, α=0,05, moc=80% i przewidywana utrata 10%, wymagane będzie łącznie 250 PD (125/grupa) przy użyciu testu t-Studenta dla proporcji.

Etyka: Badanie odpowiada na krytyczny niedobór przeszczepialnych płuc w Argentynie. Dowody na korzyści PP w intensywnej terapii są solidne, ale dane u PD po SM pozostają skąpe. Badanie obejmuje zmarłych osób z potwierdzoną SM zgodnie z prawem krajowym (Ustawy 17.132, 25.326, 26.629, 27.447 i Dekret 1089/2012), nie stwarzając ryzyka dla osób żyjących. Z kolei to badanie zostało oficjalnie przejrzane i zatwierdzone przez Ministerstwo Zdrowia Argentyny, zarządzane przez komisję etyki badań (REC) INCUCAI (INSTYTUT NARODOWY CENTRALNY JEDNOLITY KOORDYNATOR ABLACJI I IMPLANTACJI), pod numerem referencyjnym EX-2024-43540732-APN-INCUCAI#MS.

Wszystkie dane będą anonimizowane zgodnie z przepisami o ochronie danych. Włączenie zmarłych dawców nie wymaga świadomej zgody (Ustawa 27.447, Rozdział VIII; wyjątek Wytycznej 10 CIOMS). Badanie nie koliduje z pobieraniem narządów i opiera się na standardowych pomiarach klinicznych już dokumentowanych w SINTRA (Krajowy System Informacji o Pobieraniu i Przeszczepianiu).

Próbki biologiczne ograniczają się do rutynowych analiz krwi i moczu i są utylizowane natychmiast po badaniu. Nie planuje się badań genetycznych ani przechowywania materiału. Każdy ośrodek jest prowadzony przez doświadczonego specjalistę transplantologii. Główny badacz ma bogate doświadczenie w postępowaniu z dawcami i koordynacji badań.

Poufność: Wszystkie dane uczestników pozostaną poufne. Tylko anonimowe i autoryzowane informacje będą wykorzystywane do analizy i publikacji.

Polityka publikacji wyników: Wyniki zostaną zgłoszone do czasopism o wysokim wskaźniku oddziaływania i udostępnione Argentyńskim Towarzystwom Medycyny, Intensywnej Terapii i Transplantologii. Będą ściśle przestrzegane standardy etyczne i prawne publikacji, w tym ujawnianie konfliktu interesów.

Konflikt interesów: Badacze deklarują brak konfliktu interesów.