HMAとベネトクラックスの併用とポサコナゾールを急性骨髄性白血病患者に投与した場合の血漿中濃度に関する研究

急性骨髄性白血病は、通常、再発リスクを減らすために同種骨髄移植が行われる集中的な化学療法を必要とします。 しかし、高齢患者では、高い毒性により集中的な治療は実行可能な選択肢ではないことが多く、その使用が制限されています。 最近、毒性プロファイルが低い脱メチル化剤（HMA、5-アザシチジンまたはデシタビン）と、抗アポトーシスタンパク質Bcl2の強力な阻害剤であるベネトクラックスの併用療法が、集中的な治療の対象とならない急性骨髄性白血病患者に対して承認されました。 この併用療法は、HMA単独使用と比較して有意な生存利益を示しています（Di Nardo, NEJM 2020）。 難治性の再発／難治性患者においても、ベネトクラックスとHMA剤の併用により、高い全体的な奏効率と良好な質の奏効（全体的奏効率64％、そのうち50％が完全寛解または造血回復不全を伴う完全寛解）、および奏効患者における8.9か月の無病生存率が達成され、多くの患者に同種移植の選択肢を提供しています（Aldoss, Haematologica 2018）。

しかし、ベネトクラックス-HMA併用療法は、血液学的毒性、特に深く持続的な血球減少症を特徴とし、無効例だけでなく完全寛解達成後にも見られます。 そのため、重症好中球減少症期間中の感染リスクは高くなります。 このため、この治療レジメンにおける感染予防の必要性はまだ十分に定義されていませんが、ポサコナゾールによる抗真菌薬予防投与を、少なくとも治療初めの2か月間または好中球減少症が解消するまで行うことが一般的です。 ポサコナゾールは、活動性急性白血病ステージの治療中の真菌合併症を減少させることが示されています。 活動性疾患（難治性または診断時）の患者では、侵襲性真菌感染症の発生率の増加が報告されています。 しかし、この選択はベネトクラックスとの薬理学的相互作用を考慮する必要があります。ポサコナゾールはシトクロムP3A4活性の強力な阻害剤であり、ベネトクラックスの代謝を減少させ、その血中濃度を上昇させる可能性があるためです。 ベネトクラックスの過剰な毒性を避けるために、その投与量を調整する必要があります。

薬物動態学研究では、ポサコナゾールによる予防療法中、50mgまたは100mgの用量でのベネトクラックス治療が良好な忍容性を示しました。 したがって、ベネトクラックスの血中濃度の上昇に基づき、その投与量を全用量から少なくとも75％減量することが推奨されます（Agarwal, Clin Ther 2017）。

ポサコナゾールとの併用におけるベネトクラックスの血中濃度を評価した利用可能な薬物動態学研究は、ベネトクラックスが定常状態に達した後の濃度のみを考慮しています（Agarwal, Clin Ther 2017）。 しかし、併用投与は、安定したポサコナゾール血中濃度が達成されるまで、ベネトクラックスの濃度を変化させることが知られています。 この期間中は、投与量を調整し、薬物への過剰な曝露を避けて毒性増加のリスクを低減する一方で、血中濃度を過度に低下させて治療効果を損なわないように、ベネトクラックスの濃度を注意深くモニタリングすることが重要です。