Combinaison d'HMA et de Vénétoclax avec du Posaconazole chez les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde : Une étude des concentrations plasmatiques

La leucémie aiguë myéloïde nécessite un traitement par chimiothérapie intensive, généralement suivi d'une greffe de moelle osseuse allogénique pour réduire le risque de rechute. Cependant, chez les patients âgés, le traitement intensif n'est souvent pas une option réalisable en raison de la toxicité élevée, ce qui limite son utilisation. Récemment, une combinaison d'agents hypométhylants (AHM, 5-azacitidine ou décitabine), qui ont un profil de toxicité faible, et de vénétoclax, un puissant inhibiteur de la protéine anti-apoptotique Bcl2, a été approuvée pour les patients atteints de leucémie aiguë myéloïde qui ne sont pas candidats à un traitement intensif. Cette combinaison a montré un avantage significatif en termes de survie par rapport à l'utilisation d'AHM seul (Di Nardo, NEJM 2020). Même dans le contexte difficile des patients en rechute/réfractaires, la combinaison de vénétoclax avec un agent AHM a conduit à des taux élevés de réponse globale et de réponse de bonne qualité (réponses globales 64 %, dont 50 % étaient des réponses complètes ou avec récupération hématopoïétique incomplète), ainsi qu'à des taux de survie sans maladie de 8,9 mois pour les patients répondeurs, offrant à beaucoup l'option d'une transplantation allogénique (Aldoss, Haematologica 2018).

Cependant, la combinaison vénétoclax-AHM est associée à une toxicité hématologique, caractérisée par des cytopénies profondes et prolongées, particulièrement dans les maladies non répondeuses mais aussi après l'obtention d'une rémission complète. Par conséquent, le risque d'infection pendant les périodes de neutropénie sévère est élevé. Pour cette raison, bien que la nécessité d'une prophylaxie des infections dans ce schéma thérapeutique ne soit pas encore bien définie, il est courant d'administrer une prophylaxie antifongique avec du posaconazole, au moins pendant les deux premiers mois de traitement ou jusqu'à la résolution de la neutropénie. Il a été démontré que le posaconazole réduit les complications fongiques pendant le traitement des stades actifs de la leucémie aiguë. Une incidence accrue d'infections fongiques invasives a été rapportée chez les patients atteints d'une maladie active (réfractaire ou au diagnostic). Cependant, ce choix doit prendre en compte les interactions pharmacologiques avec le vénétoclax, car le posaconazole est un puissant inhibiteur de l'activité du cytochrome P3A4 et peut réduire le métabolisme du vénétoclax, augmentant ainsi ses niveaux plasmatiques. Pour éviter une toxicité excessive due au vénétoclax, sa posologie doit être ajustée.

Les études pharmacocinétiques ont montré que pendant la prophylaxie avec le posaconazole, le traitement avec le vénétoclax à des doses de 50 ou 100 mg était bien toléré. Par conséquent, en raison de l'augmentation des niveaux plasmatiques de vénétoclax, il est recommandé de réduire sa posologie d'au moins 75 % par rapport à la dose complète (Agarwal, Clin Ther 2017).

Les études pharmacocinétiques disponibles évaluant les niveaux plasmatiques de vénétoclax en combinaison avec le posaconazole ne considèrent que les niveaux après que le vénétoclax a atteint un état d'équilibre (Agarwal, Clin Ther 2017). Cependant, il est connu que la co-administration peut altérer les concentrations de vénétoclax jusqu'à ce qu'un niveau plasmatique stable de posaconazole soit atteint. Pendant cette période, il est important de surveiller étroitement les niveaux de vénétoclax afin d'ajuster la posologie et d'éviter une exposition excessive au médicament, réduisant ainsi le risque de toxicité accrue, mais sans abaisser excessivement les niveaux plasmatiques, ce qui pourrait compromettre l'efficacité du traitement.