Combinación de HMA y Venetoclax con Posaconazol en Pacientes con Leucemia Mieloide Aguda: Un Estudio de Concentraciones Plasmáticas

La leucemia mieloide aguda requiere tratamiento quimioterápico intensivo, generalmente seguido de un trasplante alogénico de médula ósea para reducir el riesgo de recaída. Sin embargo, en pacientes de edad avanzada, el tratamiento intensivo a menudo no es una opción viable debido a la alta toxicidad, lo que limita su uso. Recientemente, se ha aprobado para pacientes con leucemia mieloide aguda que no son candidatos para terapia intensiva una combinación de agentes hipometilantes (HMA, 5-azacitidina o decitabina), que tienen un perfil de baja toxicidad, y venetoclax, un potente inhibidor de la proteína antiapoptótica Bcl2. Esta combinación ha mostrado una ventaja significativa en la supervivencia en comparación con el uso de HMA solo (Di Nardo, NEJM 2020). Incluso en el difícil contexto de pacientes con recaída/refractarios, la combinación de venetoclax con un agente HMA ha dado lugar a altas tasas de respuesta global y respuesta de buena calidad (respuestas globales del 64%, de las cuales el 50% fueron respuestas completas o con recuperación hematopoyética incompleta), así como tasas de supervivencia libre de enfermedad de 8,9 meses para los pacientes respondedores, ofreciendo a muchos la opción de trasplante alogénico (Aldoss, Haematologica 2018).

Sin embargo, la combinación venetoclax-HMA se asocia con toxicidad hematológica, caracterizada por citopenias profundas y prolongadas, particularmente en enfermedades no respondedoras pero también después de lograr la remisión completa. Por lo tanto, el riesgo de infección durante los períodos de neutropenia severa es alto. Por esta razón, aunque la necesidad de profilaxis de infecciones en este régimen terapéutico aún no está bien definida, es una práctica común administrar profilaxis antifúngica con posaconazol, al menos durante los dos primeros meses de terapia o hasta que se resuelva la neutropenia. Se ha demostrado que el posaconazol reduce las complicaciones fúngicas durante el tratamiento para las etapas activas de la leucemia aguda. Se ha informado de una mayor incidencia de infecciones fúngicas invasivas en pacientes con enfermedad activa (refractaria o al diagnóstico). Sin embargo, esta elección debe tener en cuenta las interacciones farmacológicas con venetoclax, ya que el posaconazol es un fuerte inhibidor de la actividad del citocromo P3A4 y puede reducir el metabolismo de venetoclax, aumentando así sus niveles plasmáticos. Para evitar una toxicidad excesiva de venetoclax, su dosificación debe ajustarse.

Los estudios farmacocinéticos han demostrado que durante la terapia de profilaxis con posaconazol, el tratamiento con venetoclax en dosis de 50 o 100 mg fue bien tolerado. Por lo tanto, basándose en el aumento de los niveles plasmáticos de venetoclax, se recomienda que su dosificación se reduzca en al menos un 75% en comparación con la dosis completa (Agarwal, Clin Ther 2017).

Los estudios farmacocinéticos disponibles que evalúan los niveles plasmáticos de venetoclax en combinación con posaconazol solo consideran los niveles después de que venetoclax ha alcanzado el estado estacionario (Agarwal, Clin Ther 2017). Sin embargo, se sabe que la coadministración puede alterar las concentraciones de venetoclax hasta que se alcanza un nivel plasmático estable de posaconazol. Durante este período, es importante monitorizar estrechamente los niveles de venetoclax para ajustar la dosificación y evitar una exposición excesiva al fármaco, reduciendo así el riesgo de mayor toxicidad, pero sin disminuir excesivamente los niveles plasmáticos, lo que podría comprometer la eficacia del tratamiento.