Kombination af HMA og Venetoclax med Posaconazol hos patienter med akut myeloid leukæmi: En undersøgelse af plasmakoncentrationer

Akut myeloid leukæmi kræver intensiv kemoterapibehandling, normalt efterfulgt af en allogen knoglemarvstransplantation for at reducere risikoen for tilbagefald. Imidlertid er intensiv behandling ofte ikke en gennemførlig mulighed for ældre patienter på grund af den høje toksicitet, hvilket begrænser dens anvendelse. For nylig er en kombination af hypomethyleringsmidler (HMAs, 5-azacitidin eller decitabin), som har en lav toksicitetsprofil, og venetoclax, en potent hæmmer af det anti-apoptotiske protein Bcl2, blevet godkendt til patienter med akut myeloid leukæmi, som ikke er kandidater til intensiv terapi. Denne kombination har vist en signifikant overlevelsesfordel sammenlignet med brugen af HMA alene (Di Nardo, NEJM 2020). Selv i den vanskelige situation med patienter med tilbagefald/refraktær sygdom har kombinationen af venetoclax med et HMA-middel ført til høje globale responsrater og respons af god kvalitet (globale responser 64%, hvoraf 50% var komplette responser eller med ufuldstændig hematopoietisk genopretning), samt sygdomsfri overlevelsesrater på 8,9 måneder for responsive patienter, hvilket giver mange muligheden for allogen transplantation (Aldoss, Haematologica 2018).

Imidlertid er venetoclax-HMA-kombinationen forbundet med hematologisk toksicitet, karakteriseret ved dybe og langvarige cytopenier, især ved ikke-responsive sygdomme, men også efter opnåelse af komplet remission. Derfor er risikoen for infektion under perioder med svær neutropeni høj. Af denne grund, selvom behovet for infektionsprofylakse i dette terapeutiske regime endnu ikke er veldefineret, er det almindelig praksis at give antimykotisk profylakse med posaconazol, i hvert fald i de første to måneder af terapien eller indtil neutropeni ophører. Posaconazol har vist sig at reducere svampekomplikationer under behandling for aktive stadier af akut leukæmi. En forøget forekomst af invasive svampeinfektioner er rapporteret hos patienter med aktiv sygdom (refraktær eller ved diagnosen). Imidlertid skal dette valg tage højde for de farmakologiske interaktioner med venetoclax, da posaconazol er en stærk hæmmer af cytochrom P3A4-aktiviteten og kan reducere venetoclax-metabolismen, hvilket øger dens plasmaniveauer. For at undgå overdreven toksicitet fra venetoclax skal dens dosering tilpasses.

Farmakokinetiske undersøgelser har vist, at under profylaksebehandling med posaconazol blev behandling med venetoclax i doser på 50 eller 100 mg godt tolereret. Derfor, baseret på de forhøjede plasmaniveauer af venetoclax, anbefales det, at dens dosering reduceres med mindst 75% sammenlignet med den fulde dosis (Agarwal, Clin Ther 2017).

De tilgængelige farmakokinetiske undersøgelser, der evaluerer venetoclax-plasmaniveauer i kombination med posaconazol, betragter kun niveauer efter at venetoclax har nået steady state (Agarwal, Clin Ther 2017). Imidlertid er det kendt, at samtidig administration kan ændre venetoclax-koncentrationer, indtil et stabilt plasmaniveau af posaconazol er opnået. I denne periode er det vigtigt at overvåge venetoclax-niveauer tæt for at tilpasse doseringen og undgå overdreven eksponering for lægemidlet, hvilket reducerer risikoen for forøget toksicitet, men uden at sænke plasmaniveauerne for meget, hvilket kunne kompromittere behandlingens effektivitet.