Combinatie van HMA en Venetoclax met Posaconazol bij Patiënten met Acute Myeloïde Leukemie: Een Studie van Plasma Concentraties

Acute Myeloïde Leukemie vereist intensieve chemotherapiebehandeling, meestal gevolgd door een allogene beenmergtransplantatie om het risico op terugval te verminderen. Echter, bij oudere patiënten is intensieve behandeling vaak geen haalbare optie vanwege de hoge toxiciteit, wat het gebruik ervan beperkt. Recentelijk is een combinatie van hypomethylerende middelen (HMA's, 5-azacitidine of decitabine), die een lage toxiciteit hebben, en venetoclax, een krachtige remmer van het anti-apoptotische eiwit Bcl2, goedgekeurd voor patiënten met Acute Myeloïde Leukemie die geen kandidaten zijn voor intensieve therapie. Deze combinatie heeft een significant overlevingsvoordeel getoond in vergelijking met het gebruik van alleen HMA (Di Nardo, NEJM 2020). Zelfs in de moeilijke situatie van terugkerende/refractaire patiënten heeft de combinatie van venetoclax met een HMA-middel geleid tot hoge percentages van globale respons en respons van goede kwaliteit (globale responsen 64%, waarvan 50% complete responsen waren of met onvolledig herstel van hematopoëse), evenals ziektevrije overlevingspercentages van 8,9 maanden voor responsieve patiënten, wat velen de optie biedt voor allogene transplantatie (Aldoss, Haematologica 2018).

Echter, de venetoclax-HMA-combinatie is geassocieerd met hematologische toxiciteit, gekenmerkt door diepe en langdurige cytopenieën, met name bij niet-responsieve ziekten maar ook na het bereiken van volledige remissie. Daarom is het risico op infectie tijdens periodes van ernstige neutropenie hoog. Om deze reden, hoewel de behoefte aan infectieprofylaxe in dit therapeutische regime nog niet goed gedefinieerd is, is het gangbare praktijk om antischimmelprofylaxe toe te dienen met posaconazol, ten minste gedurende de eerste twee maanden van de therapie of totdat neutropenie oplost. Posaconazol is aangetoond dat het schimmelcomplicaties vermindert tijdens de behandeling voor actieve Acute Leukemie stadia. Een verhoogde incidentie van invasieve schimmelinfecties is gerapporteerd bij patiënten met actieve ziekte (refractair of bij diagnose). Echter, deze keuze moet rekening houden met de farmacologische interacties met venetoclax, aangezien posaconazol een sterke remmer is van cytochroom P3A4-activiteit en de metabolisme van venetoclax kan verminderen, waardoor de plasmaconcentraties ervan toenemen. Om overmatige toxiciteit van venetoclax te vermijden, moet de dosering ervan worden aangepast.

Farmacokinetische studies hebben aangetoond dat tijdens profylaxe therapie met posaconazol, behandeling met venetoclax in doses van 50 of 100 mg goed werd verdragen. Daarom, gebaseerd op de verhoogde plasmaconcentraties van venetoclax, wordt aanbevolen dat de dosering ervan met ten minste 75% wordt verlaagd in vergelijking met de volledige dosis (Agarwal, Clin Ther 2017).

De beschikbare farmacokinetische studies die venetoclax plasmaconcentraties evalueren in combinatie met posaconazol beschouwen alleen concentraties nadat venetoclax een stabiele toestand heeft bereikt (Agarwal, Clin Ther 2017). Echter, het is bekend dat co-toediening de venetoclax concentraties kan veranderen totdat een stabiele plasmaconcentratie van posaconazol is bereikt. Gedurende deze periode is het belangrijk om de venetoclax concentraties nauwlettend te volgen om de dosering aan te passen en overmatige blootstelling aan het geneesmiddel te vermijden, waardoor het risico op verhoogde toxiciteit wordt verminderd, maar zonder de plasmaconcentraties overmatig te verlagen, wat de effectiviteit van de behandeling zou kunnen schaden.