HMA:n ja Venetoklasaksin yhdistelmä Posakonatsolin kanssa potilailla, joilla on akuutti myelooinen leukemia: Plasmapitoisuuksien tutkimus

Äkillinen myelooinen leukemia vaatii intensiivistä kemoterapiahoitoa, jota yleensä seuraa allogeeninen luuydinsiirto uusiutumisriskin vähentämiseksi. Kuitenkin iäkkäillä potilailla intensiivinen hoito ei usein ole mahdollinen vaihtoehto korkean myrkyllisyyden vuoksi, mikä rajoittaa sen käyttöä. Äskettäin hypometyloivien aineiden (HMA, 5-atsasitidiini tai desitabiini), joilla on alhainen myrkyllisyysprofiili, ja venetoklaasin, voimakkaan antiapoptoottisen proteiinin Bcl2:n estäjän, yhdistelmä on hyväksytty äkilliseen myelooiseen leukemiaan sairastuneille potilaille, jotka eivät ole intensiivisen hoidon ehdokkaita. Tämä yhdistelmä on osoittanut merkittävän selviytymisedun verrattuna pelkän HMA:n käyttöön (Di Nardo, NEJM 2020). Jopa vaikeassa uusiutuneen/torstaan vastustavan sairauden tilanteessa venetoklaasin ja HMA-aineen yhdistelmä on johtanut korkeisiin globaaliin vastemääriin ja hyvälaatuiseen vastaukseen (globaalit vastaukset 64%, joista 50% oli täydellisiä vastauksia tai epätäydellisen hematopoeettisen toipumisen kanssa), sekä 8,9 kuukauden sairaudettomuusaikaan vastanneilla potilailla, tarjoten monille mahdollisuuden allogeeniseen siirtoon (Aldoss, Haematologica 2018).

Kuitenkin venetoklaasi-HMA-yhdistelmä liittyy hematologiseen myrkyllisyyteen, jolle on ominaista syvät ja pitkäkestoiset sytopeniat, erityisesti ei-vastaanottavissa sairauksissa mutta myös täydellisen remission saavuttamisen jälkeen. Siksi infektioriski vaikean neutropenian aikoina on korkea. Tästä syystä, vaikka infektioehkäisyn tarve tässä hoitojärjestelmässä ei ole vielä hyvin määritelty, on yleinen käytäntö antaa sienitautien ehkäisyä posakonatsolilla, ainakin kahden ensimmäisen hoitokuukauden aikana tai kunnes neutropenia parantuu. Posakonatsoli on osoittautunut vähentävän sienitautien komplikaatioita aktiivisen äkillisen leukemian vaiheen hoidon aikana. Tunkeutuvien sienitautien lisääntynyttä esiintyvyyttä on raportoitu aktiivista sairautta sairastavilla potilailla (torstaan vastustava tai diagnoosivaiheessa). Kuitenkin tämä valinta on otettava huomioon farmakologisten vuorovaikutusten kanssa venetoklaasin suhteen, koska posakonatsoli on voimakas sytokromi P3A4-aktiivisuuden estäjä ja voi vähentää venetoklaasin aineenvaihduntaa, mikä lisää sen plasmatasoja. Liiallisen venetoklaasin myrkyllisyyden välttämiseksi sen annostusta on säädettävä.

Farmakokineettiset tutkimukset ovat osoittaneet, että posakonatsolin ehkäisyhoidon aikana hoito venetoklaasilla 50 tai 100 mg annoksilla oli hyvin siedetty. Siksi, perustuen venetoklaasin kohonneisiin plasmatasoihin, on suositeltavaa vähentää sen annostusta vähintään 75 % verrattuna täyteen annokseen (Agarwal, Clin Ther 2017).

Saatavissa olevat farmakokineettiset tutkimukset, jotka arvioivat venetoklaasin plasmatasoja yhdistelmänä posakonatsolin kanssa, ottavat huomioon vain tasot sen jälkeen, kun venetoklaasi on saavuttanut vakaat tasot (Agarwal, Clin Ther 2017). Kuitenkin tiedetään, että yhteisannostus voi muuttaa venetoklaasin pitoisuuksia, kunnes posakonatsolin vakaa plasmataso saavutetaan. Tänä aikana on tärkeää seurata venetoklaasin tasoja tarkasti annostuksen säätämiseksi ja liiallisen altistuksen lääkkeelle välttämiseksi, mikä vähentää lisääntyneen myrkyllisyyden riskiä, mutta ilman liiallista plasmatasojen laskemista, mikä voisi vaarantaa hoidon tehon.