Kombination von HMA und Venetoclax mit Posaconazol bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie: Eine Studie zu Plasmakonzentrationen

Die akute myeloische Leukämie erfordert eine intensive Chemotherapiebehandlung, in der Regel gefolgt von einer allogenen Knochenmarktransplantation, um das Rückfallrisiko zu verringern. Bei älteren Patienten ist eine intensive Behandlung jedoch aufgrund der hohen Toxizität oft keine praktikable Option, was ihre Anwendung einschränkt. Kürzlich wurde eine Kombination aus Hypomethylierungsmitteln (HMA, 5-Azacitidin oder Decitabin), die ein geringes Toxizitätsprofil aufweisen, und Venetoclax, einem wirksamen Inhibitor des anti-apoptotischen Proteins Bcl2, für Patienten mit akuter myeloischer Leukämie zugelassen, die für eine intensive Therapie nicht in Frage kommen. Diese Kombination hat im Vergleich zur alleinigen Anwendung von HMA einen signifikanten Überlebensvorteil gezeigt (Di Nardo, NEJM 2020). Selbst in der schwierigen Situation von rezidivierten/refraktären Patienten führte die Kombination von Venetoclax mit einem HMA-Präparat zu hohen Raten an globalem Ansprechen und qualitativ hochwertigem Ansprechen (globale Ansprechraten 64 %, davon 50 % komplette Remissionen oder mit unvollständiger hämatopoetischer Erholung) sowie zu krankheitsfreien Überlebensraten von 8,9 Monaten für ansprechende Patienten, was vielen die Option für eine allogene Transplantation bietet (Aldoss, Haematologica 2018).

Die Venetoclax-HMA-Kombination ist jedoch mit hämatologischer Toxizität verbunden, die durch tiefe und anhaltende Zytopenien gekennzeichnet ist, insbesondere bei nicht ansprechenden Erkrankungen, aber auch nach Erreichen einer vollständigen Remission. Daher ist das Infektionsrisiko während Phasen schwerer Neutropenie hoch. Aus diesem Grund ist es, obwohl der Bedarf an Infektionsprophylaxe in diesem Therapieschema noch nicht genau definiert ist, gängige Praxis, eine antimykotische Prophylaxe mit Posaconazol durchzuführen, zumindest während der ersten zwei Therapiemonate oder bis die Neutropenie abklingt. Es hat sich gezeigt, dass Posaconazol Pilzkomplikationen während der Behandlung aktiver Stadien der akuten Leukämie reduziert. Ein erhöhtes Auftreten invasiver Pilzinfektionen wurde bei Patienten mit aktiver Erkrankung (refraktär oder bei Diagnose) berichtet. Diese Wahl muss jedoch die pharmakologischen Wechselwirkungen mit Venetoclax berücksichtigen, da Posaconazol ein starker Inhibitor der Cytochrom-P3A4-Aktivität ist und den Venetoclax-Stoffwechsel verringern kann, wodurch dessen Plasmaspiegel steigen. Um eine übermäßige Toxizität durch Venetoclax zu vermeiden, muss dessen Dosierung angepasst werden.

Pharmakokinetische Studien haben gezeigt, dass während der Prophylaxetherapie mit Posaconazol eine Behandlung mit Venetoclax in Dosen von 50 oder 100 mg gut verträglich war. Daher wird basierend auf den erhöhten Plasmaspiegeln von Venetoclax empfohlen, dessen Dosierung um mindestens 75 % im Vergleich zur Voll- oder Standarddosis zu reduzieren (Agarwal, Clin Ther 2017).

Die verfügbaren pharmakokinetischen Studien, die die Venetoclax-Plasmaspiegel in Kombination mit Posaconazol bewerten, berücksichtigen nur Spiegel, nachdem Venetoclax einen steady state erreicht hat (Agarwal, Clin Ther 2017). Es ist jedoch bekannt, dass die gleichzeitige Verabreichung die Venetoclax-Konzentrationen verändern kann, bis ein stabiler Plasmaspiegel von Posaconazol erreicht ist. Während dieser Zeit ist es wichtig, die Venetoclax-Spiegel engmaschig zu überwachen, um die Dosierung anzupassen und eine übermäßige Exposition gegenüber dem Wirkstoff zu vermeiden, wodurch das Risiko einer erhöhten Toxizität verringert wird, aber ohne die Plasmaspiegel übermäßig zu senken, was die Wirksamkeit der Behandlung beeinträchtigen könnte.