Kombinacja HMA i wenetoklaksu z posakonazolem u pacjentów z ostrą białaczką szpikową: badanie stężeń w osoczu

Ostra białaczka szpikowa wymaga intensywnego leczenia chemioterapeutycznego, zazwyczaj poprzedzonego allogenicznym przeszczepem szpiku kostnego w celu zmniejszenia ryzyka nawrotu. Jednak u pacjentów w podeszłym wieku intensywne leczenie często nie jest możliwą opcją ze względu na wysoką toksyczność, co ogranicza jego zastosowanie. Ostatnio kombinacja środków hipometylujących (HMA, 5-azacytydyna lub decytabina), które charakteryzują się niską toksycznością, i wenetoklaksu, silnego inhibitora białka antyapoptotycznego Bcl2, została zatwierdzona dla pacjentów z ostrą białaczką szpikową, którzy nie są kandydatami do intensywnej terapii. Ta kombinacja wykazała znaczącą przewagę w przeżyciu w porównaniu ze stosowaniem samego HMA (Di Nardo, NEJM 2020). Nawet w trudnym przypadku pacjentów z nawrotem/opornością, połączenie wenetoklaksu z lekiem HMA doprowadziło do wysokich wskaźników ogólnej odpowiedzi i odpowiedzi dobrej jakości (ogólne odpowiedzi 64%, z czego 50% to odpowiedzi całkowite lub z niepełnym odzyskiem hematopoezy), a także wskaźników przeżycia bez choroby wynoszących 8,9 miesięcy dla pacjentów reagujących, oferując wielu opcję allogenicznego przeszczepu (Aldoss, Haematologica 2018).

Jednak połączenie wenetoklaks-HMA wiąże się z toksycznością hematologiczną, charakteryzującą się głębokimi i przedłużającymi się cytopeniami, szczególnie w chorobach niereagujących, ale także po osiągnięciu całkowitej remisji. Dlatego ryzyko infekcji w okresach ciężkiej neutropenii jest wysokie. Z tego powodu, chociaż potrzeba profilaktyki infekcji w tym schemacie terapeutycznym nie jest jeszcze dobrze zdefiniowana, powszechną praktyką jest podawanie profilaktyki przeciwgrzybiczej z posakonazolem, przynajmniej przez pierwsze dwa miesiące terapii lub do ustąpienia neutropenii. Wykazano, że posakonazol redukuje powikłania grzybicze podczas leczenia aktywnych stadiów ostrej białaczki. Zwiększoną częstość występowania inwazyjnych infekcji grzybiczych zgłaszano u pacjentów z aktywną chorobą (oporną lub w momencie rozpoznania). Jednak ten wybór musi uwzględniać interakcje farmakologiczne z wenetoklaksem, ponieważ posakonazol jest silnym inhibitorem aktywności cytochromu P3A4 i może zmniejszać metabolizm wenetoklaksu, zwiększając tym samym jego stężenia w osoczu. Aby uniknąć nadmiernej toksyczności wenetoklaksu, jego dawkowanie musi być dostosowane.

Badania farmakokinetyczne wykazały, że podczas terapii profilaktycznej z posakonazolem, leczenie wenetoklaksem w dawkach 50 lub 100 mg było dobrze tolerowane. Dlatego, bazując na zwiększonych stężeniach w osoczu wenetoklaksu, zaleca się zmniejszenie jego dawkowania o co najmniej 75% w porównaniu z pełną dawką (Agarwal, Clin Ther 2017).

Dostępne badania farmakokinetyczne oceniające stężenia wenetoklaksu w osoczu w połączeniu z posakonazolem uwzględniają tylko poziomy po osiągnięciu przez wenetoklaks stanu ustalonego (Agarwal, Clin Ther 2017). Jednak wiadomo, że współpodawanie może zmieniać stężenia wenetoklaksu do czasu osiągnięcia stabilnego poziomu posakonazolu w osoczu. W tym okresie ważne jest ścisłe monitorowanie poziomów wenetoklaksu w celu dostosowania dawkowania i uniknięcia nadmiernej ekspozycji na lek, zmniejszając tym samym ryzyko zwiększonej toksyczności, ale bez nadmiernego obniżania stężeń w osoczu, co mogłoby zagrozić skuteczności leczenia.