Combinação de HMA e Venetoclax com Posaconazol em Doentes com Leucemia Mieloide Aguda: Um Estudo de Concentrações Plasmáticas

A Leucemia Mieloide Aguda requer tratamento com quimioterapia intensiva, geralmente seguida de um transplante alogénico de medula óssea para reduzir o risco de recidiva. No entanto, em doentes idosos, o tratamento intensivo muitas vezes não é uma opção viável devido à elevada toxicidade, o que limita a sua utilização. Recentemente, foi aprovada para doentes com Leucemia Mieloide Aguda que não são candidatos a terapia intensiva uma combinação de agentes hipometilantes (HMA, 5-azacitidina ou decitabina), que têm um perfil de baixa toxicidade, e venetoclax, um potente inibidor da proteína anti-apoptótica Bcl2. Esta combinação mostrou uma vantagem de sobrevivência significativa em comparação com a utilização de HMA isoladamente (Di Nardo, NEJM 2020). Mesmo no difícil cenário de doentes com recidiva/refratários, a combinação de venetoclax com um agente HMA levou a elevadas taxas de resposta global e de resposta de boa qualidade (respostas globais 64%, das quais 50% foram respostas completas ou com recuperação hematopoiética incompleta), bem como taxas de sobrevivência livre de doença de 8,9 meses para doentes responsivos, oferecendo a muitos a opção de transplante alogénico (Aldoss, Haematologica 2018).

No entanto, a combinação venetoclax-HMA está associada a toxicidade hematológica, caracterizada por citopenias profundas e prolongadas, particularmente em doenças não responsivas, mas também após a obtenção de remissão completa. Portanto, o risco de infeção durante períodos de neutropenia grave é elevado. Por este motivo, embora a necessidade de profilaxia de infeção neste regime terapêutico ainda não esteja bem definida, é prática comum administrar profilaxia antifúngica com posaconazol, pelo menos durante os primeiros dois meses de terapia ou até a neutropenia resolver. Foi demonstrado que o posaconazol reduz as complicações fúngicas durante o tratamento para fases ativas de Leucemia Aguda. Foi relatada uma incidência aumentada de infeções fúngicas invasivas em doentes com doença ativa (refratária ou no diagnóstico). No entanto, esta escolha deve ter em conta as interações farmacológicas com o venetoclax, uma vez que o posaconazol é um forte inibidor da atividade do citocromo P3A4 e pode reduzir o metabolismo do venetoclax, aumentando assim os seus níveis plasmáticos. Para evitar toxicidade excessiva do venetoclax, a sua dosagem deve ser ajustada.

Estudos farmacocinéticos mostraram que, durante a terapia de profilaxia com posaconazol, o tratamento com venetoclax em doses de 50 ou 100 mg foi bem tolerado. Portanto, com base no aumento dos níveis plasmáticos de venetoclax, recomenda-se que a sua dosagem seja reduzida em pelo menos 75% em comparação com a dose completa (Agarwal, Clin Ther 2017).

Os estudos farmacocinéticos disponíveis que avaliam os níveis plasmáticos de venetoclax em combinação com posaconazol consideram apenas os níveis após o venetoclax ter atingido o estado estacionário (Agarwal, Clin Ther 2017). No entanto, sabe-se que a co-administração pode alterar as concentrações de venetoclax até que seja atingido um nível plasmático estável de posaconazol. Durante este período, é importante monitorizar de perto os níveis de venetoclax para ajustar a dosagem e evitar a exposição excessiva ao fármaco, reduzindo assim o risco de toxicidade aumentada, mas sem baixar excessivamente os níveis plasmáticos, o que poderia comprometer a eficácia do tratamento.