Combinazione di HMA e Venetoclax con Posaconazolo in Pazienti con Leucemia Mieloide Acuta: Uno Studio delle Concentrazioni Plasmatiche

La leucemia mieloide acuta richiede un trattamento chemioterapico intensivo, solitamente seguito da un trapianto allogenico di midollo osseo per ridurre il rischio di recidiva.
Tuttavia, nei pazienti anziani, il trattamento intensivo spesso non è un'opzione fattibile a causa dell'elevata tossicità, che ne limita l'uso.
Recentemente, è stata approvata per i pazienti con leucemia mieloide acuta non candidati alla terapia intensiva una combinazione di agenti ipometilanti (HMA, azacitidina o decitabina), che hanno un profilo di tossicità basso, e venetoclax, un potente inibitore della proteina anti-apoptotica Bcl2.
Questa combinazione ha mostrato un vantaggio significativo in termini di sopravvivenza rispetto all'uso del solo HMA (Di Nardo, NEJM 2020).
Anche nel difficile contesto dei pazienti in recidiva/refrattari, la combinazione di venetoclax con un agente HMA ha portato a tassi elevati di risposta globale e di risposta di buona qualità (risposte globali 64%, di cui il 50% erano risposte complete o con recupero ematopoietico incompleto), nonché tassi di sopravvivenza libera da malattia di 8,9 mesi per i pazienti responsivi, offrendo a molti l'opzione del trapianto allogenico (Aldoss, Haematologica 2018).

Tuttavia, la combinazione venetoclax-HMA è associata a tossicità ematologica, caratterizzata da citopenie profonde e prolungate, in particolare nelle malattie non responsive ma anche dopo il raggiungimento della remissione completa.
Pertanto, il rischio di infezione durante i periodi di neutropenia grave è elevato.
Per questo motivo, sebbene la necessità di profilassi antinfettiva in questo regime terapeutico non sia ancora ben definita, è pratica comune somministrare la profilassi antifungina con posaconazolo, almeno durante i primi due mesi di terapia o fino alla risoluzione della neutropenia.
È stato dimostrato che il posaconazolo riduce le complicanze fungine durante il trattamento per gli stadi attivi della leucemia acuta.
È stato segnalato un aumento dell'incidenza di infezioni fungine invasive nei pazienti con malattia attiva (refrattaria o alla diagnosi).
Tuttavia, questa scelta deve tenere conto delle interazioni farmacologiche con venetoclax, poiché il posaconazolo è un forte inibitore dell'attività del citocromo P3A4 e può ridurre il metabolismo del venetoclax, aumentandone così i livelli plasmatici.
Per evitare un'eccessiva tossicità da venetoclax, il suo dosaggio deve essere adeguato.

Studi farmacocinetici hanno dimostrato che durante la terapia di profilassi con posaconazolo, il trattamento con venetoclax a dosi di 50 o 100 mg è stato ben tollerato.
Pertanto, in base all'aumento dei livelli plasmatici di venetoclax, si raccomanda che il suo dosaggio sia ridotto di almeno il 75% rispetto alla dose completa (Agarwal, Clin Ther 2017).

Gli studi farmacocinetici disponibili che valutano i livelli plasmatici di venetoclax in combinazione con posaconazolo considerano solo i livelli dopo che venetoclax ha raggiunto lo stato stazionario (Agarwal, Clin Ther 2017).
Tuttavia, è noto che la co-somministrazione può alterare le concentrazioni di venetoclax fino a quando non viene raggiunto un livello plasmatico stabile di posaconazolo.
Durante questo periodo, è importante monitorare attentamente i livelli di venetoclax per adeguare il dosaggio ed evitare un'esposizione eccessiva al farmaco, riducendo così il rischio di tossicità aumentata, ma senza abbassare eccessivamente i livelli plasmatici, il che potrebbe compromettere l'efficacia del trattamento.