Комбинация HMA и Венетоклакса с Позаконазолом у пациентов с острым миелоидным лейкозом: исследование концентраций в плазме

Острый миелоидный лейкоз требует интенсивной химиотерапии, обычно с последующей аллогенной трансплантацией костного мозга для снижения риска рецидива. Однако у пожилых пациентов интенсивное лечение часто не является возможным вариантом из-за высокой токсичности, что ограничивает его применение. Недавно комбинация гипометилирующих агентов (ГМА, 5-азацитидин или децитабин), которые обладают низким профилем токсичности, и венетоклакса, мощного ингибитора антиапоптотического белка Bcl2, была одобрена для пациентов с острым миелоидным лейкозом, которые не являются кандидатами на интенсивную терапию. Эта комбинация показала значительное преимущество в выживаемости по сравнению с использованием только ГМА (Di Nardo, NEJM 2020). Даже в сложной ситуации пациентов с рецидивом/рефрактерным заболеванием комбинация венетоклакса с ГМА привела к высоким показателям общей ответной реакции и ответа хорошего качества (общие ответы 64%, из которых 50% были полными ремиссиями или с неполным восстановлением гемопоэза), а также к показателям безрецидивной выживаемости 8,9 месяцев для ответивших пациентов, предоставляя многим возможность аллогенной трансплантации (Aldoss, Haematologica 2018).

Однако комбинация венетоклакс-ГМА связана с гематологической токсичностью, характеризующейся глубокими и пролонгированными цитопениями, особенно при отсутствии ответа на заболевание, но также и после достижения полной ремиссии. Поэтому риск инфекции в периоды тяжелой нейтропении высок. По этой причине, хотя необходимость профилактики инфекций при этой терапевтической схеме еще недостаточно определена, общепринятой практикой является назначение противогрибковой профилактики позаконазолом, по крайней мере в течение первых двух месяцев терапии или до разрешения нейтропении. Позаконазол показал снижение грибковых осложнений во время лечения активных стадий острого лейкоза. Сообщалось о повышенной частоте инвазивных грибковых инфекций у пациентов с активным заболеванием (рефрактерным или при диагностике). Однако этот выбор должен учитывать фармакологические взаимодействия с венетоклаксом, так как позаконазол является сильным ингибитором активности цитохрома P3A4 и может снижать метаболизм венетоклакса, тем самым повышая его концентрацию в плазме. Чтобы избежать чрезмерной токсичности от венетоклакса, его дозировка должна быть скорректирована.

Фармакокинетические исследования показали, что во время профилактической терапии позаконазолом лечение венетоклаксом в дозах 50 или 100 мг хорошо переносилось. Следовательно, на основе повышенных концентраций венетоклакса в плазме рекомендуется снизить его дозировку как минимум на 75% по сравнению с полной дозой (Agarwal, Clin Ther 2017).

Доступные фармакокинетические исследования, оценивающие концентрации венетоклакса в плазме в комбинации с позаконазолом, рассматривают уровни только после того, как венетоклакс достиг стабильного состояния (Agarwal, Clin Ther 2017). Однако известно, что совместное введение может изменять концентрации венетоклакса до достижения стабильного уровня позаконазола в плазме. В этот период важно тщательно контролировать уровни венетоклакса, чтобы скорректировать дозировку и избежать чрезмерного воздействия препарата, тем самым снижая риск повышенной токсичности, но без чрезмерного снижения концентраций в плазме, что может compromисовать эффективность лечения.