Kombinasjon av HMA og Venetoclax med Posaconazol hos pasienter med akutt myelogen leukemi: En studie av plasmakonsentrasjoner

Akutt myelogen leukemi krever intensiv kjemoterapibehandling, vanligvis etterfulgt av en allogen beinmargstransplantasjon for å redusere risikoen for tilbakefall. Imidlertid er intensiv behandling ofte ikke et gjennomførbart alternativ for eldre pasienter på grunn av den høye toksisiteten, noe som begrenser bruken. Nylig har en kombinasjon av hypometyleringsmidler (HMA, 5-azacitidin eller desitabin), som har et lavt toksisitetsprofil, og venetoklaks, en potent inhibitor av det anti-apoptotiske proteinet Bcl2, blitt godkjent for pasienter med akutt myelogen leukemi som ikke er kandidater for intensiv terapi. Denne kombinasjonen har vist en betydelig overlevelsesfordel sammenlignet med bruk av HMA alene (Di Nardo, NEJM 2020). Selv i den vanskelige situasjonen med tilbakefallende/refraktære pasienter har kombinasjonen av venetoklaks med et HMA-middel ført til høye rater for global respons og respons av god kvalitet (globale responser 64%, hvorav 50% var komplette responser eller med ufullstendig hematopoietisk gjenoppretting), samt sykdomsfri overlevelse på 8,9 måneder for responsive pasienter, noe som tilbyr mange muligheten for allogen transplantasjon (Aldoss, Haematologica 2018).

Imidlertid er venetoklaks-HMA-kombinasjonen assosiert med hematologisk toksisitet, preget av dype og langvarige cytopenier, spesielt i ikke-responsive sykdommer, men også etter å ha oppnådd komplett remisjon. Derfor er risikoen for infeksjon under perioder med alvorlig neutropeni høy. Av denne grunn, selv om behovet for infeksjonsprofilakse i dette terapeutiske regimeet ennå ikke er godt definert, er det vanlig praksis å administrere antimykotisk profylakse med posakonazol, i hvert fall i løpet av de to første månedene av terapien eller til neutropenien løser seg. Posakonazol har vist seg å redusere soppkomplikasjoner under behandling for aktive stadier av akutt leukemi. En økt forekomst av invasive soppinfeksjoner er rapportert hos pasienter med aktiv sykdom (refraktær eller ved diagnose). Imidlertid må dette valget ta hensyn til de farmakologiske interaksjonene med venetoklaks, ettersom posakonazol er en sterk inhibitor av cytochrom P3A4-aktiviteten og kan redusere venetoklaks-metabolismen, og dermed øke plasma-nivåene. For å unngå overdreven toksisitet fra venetoklaks, må doseringen justeres.

Farmakokinetiske studier har vist at under profylaksebehandling med posakonazol ble behandling med venetoklaks i doser på 50 eller 100 mg godt tolerert. Derfor, basert på de økte plasma-nivåene av venetoklaks, anbefales det at doseringen reduseres med minst 75% sammenlignet med full dose (Agarwal, Clin Ther 2017).

De tilgjengelige farmakokinetiske studiene som evaluerer venetoklaks plasma-nivåer i kombinasjon med posakonazol tar kun hensyn til nivåer etter at venetoklaks har nådd steady state (Agarwal, Clin Ther 2017). Imidlertid er det kjent at samtidig administrering kan endre venetoklaks-konsentrasjoner inntil et stabilt plasma-nivå av posakonazol er oppnådd. I løpet av denne perioden er det viktig å overvåke venetoklaks-nivåer nøye for å justere doseringen og unngå overdreven eksponering for legemiddelet, og dermed redusere risikoen for økt toksisitet, men uten å senke plasma-nivåene for mye, noe som kunne kompromittere behandlingens effektivitet.