Kombinace HMA a Venetoclaxu s Posakonazolem u pacientů s akutní myeloidní leukémií: Studie plazmatických koncentrací

Akutní myeloidní leukémie vyžaduje intenzivní chemoterapeutickou léčbu, obvykle následovanou alogenní transplantací kostní dřeně ke snížení rizika relapsu. Nicméně u starších pacientů není intenzivní léčba často proveditelnou možností kvůli vysoké toxicitě, což omezuje její použití. Nedávno byla schválena kombinace hypometylačních látek (HMA, 5-azacitidin nebo decitabin), které mají nízký toxický profil, a venetoclaxu, silného inhibitoru anti-apoptotického proteinu Bcl2, pro pacienty s akutní myeloidní leukémií, kteří nejsou kandidáty pro intenzivní terapii. Tato kombinace prokázala významnou výhodu v přežití ve srovnání s použitím samotného HMA (Di Nardo, NEJM 2020). I v obtížném prostředí relabovaných/refrakterních pacientů vedla kombinace venetoclaxu s HMA látkou k vysokým míram celkové odpovědi a kvalitní odpovědi (celkové odpovědi 64 %, z toho 50 % byly úplné odpovědi nebo s neúplnou hematopoetickou obnovou), stejně jako k míram přežití bez onemocnění 8,9 měsíce pro pacienty s odpovědí, což mnohým nabízí možnost alogenní transplantace (Aldoss, Haematologica 2018).

Nicméně kombinace venetoclax-HMA je spojena s hematologickou toxicitou, charakterizovanou hlubokými a prodlouženými cytopeniemi, zejména u nereagujících onemocnění, ale také po dosažení úplné remise. Proto je riziko infekce během období těžké neutropenie vysoké. Z tohoto důvodu, ačkoli potřeba profylaxe infekce v tomto terapeutickém režimu ještě není dobře definována, je běžnou praxí podávat antimykotickou profylaxi s posakonazolem, alespoň během prvních dvou měsíců terapie nebo dokud neutropenie neustoupí. Bylo prokázáno, že posakonazol snižuje houbové komplikace během léčby aktivních stadií akutní leukémie. Byla hlášena zvýšená incidence invazivních houbových infekcí u pacientů s aktivním onemocněním (refrakterním nebo při diagnóze). Nicméně tato volba musí zohlednit farmakologické interakce s venetoclaxem, protože posakonazol je silný inhibitor aktivity cytochromu P3A4 a může snížit metabolismus venetoclaxu, čímž zvyšuje jeho plazmatické hladiny. Aby se předešlo nadměrné toxicitě venetoclaxu, musí být jeho dávkování upraveno.

Farmakokinetické studie ukázaly, že během profylaktické terapie s posakonazolem byla léčba venetoclaxem v dávkách 50 nebo 100 mg dobře tolerována. Proto na základě zvýšených plazmatických hladin venetoclaxu se doporučuje snížit jeho dávkování alespoň o 75 % ve srovnání s plnou dávkou (Agarwal, Clin Ther 2017).

Dostupné farmakokinetické studie hodnotící plazmatické hladiny venetoclaxu v kombinaci s posakonazolem zvažují pouze hladiny poté, co venetoclax dosáhl ustáleného stavu (Agarwal, Clin Ther 2017). Nicméně je známo, že společná administrace může změnit koncentrace venetoclaxu, dokud není dosažena stabilní plazmatická hladina posakonazolu. Během tohoto období je důležité pečlivě sledovat hladiny venetoclaxu, aby bylo možné upravit dávkování a předejít nadměrné expozici léku, čímž se sníží riziko zvýšené toxicity, ale bez nadměrného snížení plazmatických hladin, což by mohlo ohrozit účinnost léčby.