アドプティブ細胞療法で既往治療歴のある進行性滑膜肉腫および粘液性/円形細胞脂肪肉腫患者におけるN-803

組み入れ基準：

• TCR-Tを用いたACT後に進行した、組織学的または細胞学的に確認された滑膜肉腫（SS）および/または粘液様/円形細胞脂肪肉腫（MRCL）の患者であること。

• 患者は、病歴および/または主任研究者の裁量により評価可能なTCR-T製品で治療されていること。
  これには米国食品医薬品局（FDA）が承認したAfamitresgene autoleucelが含まれるが、主任研究者の裁量により他の製品も含まれる。

  • Letetresgene AutoleucelおよびAfamitresgene Autoleucelへの言及に関する注記：この研究は、Letetresgene autoleucelまたはAfamitresgene autoleucelを含むTCR-T細胞療法による積極的な治療を含まない。
    本研究の研究薬はN-803である。
• 患者は、固形腫瘍治療効果判定基準バージョン1.1（RECIST v1.1）に基づく測定可能な疾患を有すること。
• 患者は、治療担当医の判断により、TCR-Tを用いたACT後の少なくとも1回のスキャンで臨床的ベネフィット（安定疾患[SD]、部分奏効[PR]、完全奏効[CR]）を示していること。
• 登録時に年齢が18歳以上80歳以下であること。
• 患者は、Karnofskyスケールで70%超、またはEastern Cooperative Oncology Group（ECOG）パフォーマンススケールで2未満のパフォーマンスステータスを有すること。
• 患者は、施設基準に従って白血球分離術を受けられること。
  Rube Walker血液センターで白血球分離術を受ける患者については、文書ガイダンスおよびRube Walker血液センター白血球分離術適格基準を参照すること。
• 絶対リンパ球数（ALC）≧施設正常下限（スクリーニング期間28日以内、プレドース白血球分離術まで）。

• 絶対好中球数（ANC）≧1,000/mcL（スクリーニング期間28日以内、プレドース白血球分離術まで）。

  • 治療担当医の裁量により、事前の増殖因子（例：エリスロポエチン[EPO]）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（GM-CSF）のサルグラモスチム、血小板由来増殖因子（PDGF）、フィルグラスチムを含む顆粒球コロニー刺激因子（G-CSF）、ダルベポエチンアルファは標準治療として許可される。
• ヘモグロビン（Hgb）≧8.3 g/dL（スクリーニング期間28日以内、プレドース白血球分離術まで）。
• 血小板（PLT）≧40,000/mcL（スクリーニング期間28日以内、プレドース白血球分離術まで）。

• 総ビリルビン≦施設正常上限（ULN）（スクリーニング期間28日以内、プレドース白血球分離術まで）。

  • ただし、患者がGilbert症候群と文書化されている場合を除く。Gilbert症候群の患者は、直接ビリルビンが正常範囲内であり、かつ研究者の裁量により、総ビリルビンが3×ULNまでであれば適格となる場合がある。
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）（血清グルタミン酸オキサロ酢酸トランスアミナーゼ[SGOT]）≦1.5×施設ULN（スクリーニング期間28日以内、プレドース白血球分離術まで）。
• アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）（血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ[SGPT]）≦1.5×施設ULN（スクリーニング期間28日以内、プレドース白血球分離術まで）。
• アルカリホスファターゼ（ALP）≦2.5×施設ULN（スクリーニング期間28日以内、プレドース白血球分離術まで）。
• 血清クレアチニン≦2.0 mg/dLまたは177 μmol/L、またはクレアチニンクリアランス≧40 mL/min（Cockcroft-Gault式使用）（スクリーニング期間28日以内、プレドース白血球分離術まで）。
• 注：上記の表で異なるULNが記載されているすべての検査値の許容逸脱は、治療担当医によりソースに明確に文書化されるべきである。
• 注：患者はスクリーニング後に検査適格要件を満たす必要はない。白血球分離術の日については、白血球分離術の検査適格性については施設ガイドラインを参照すること（Rube Walker血液センター白血球分離術適格基準参照）。
• 注：施設正常上限とは、検査が実施された施設で確立された基準範囲の上限を指す。

• N-803の胎児への影響は不明である。このため、妊娠可能な患者（POCBP）および精子産生生殖能力を有するパートナーは、治療開始時から研究参加期間中、およびN-803療法完了後7か月間、適切な避妊法を使用することに同意しなければならない。POCBPが妊娠した場合、または彼らまたはそのパートナーが本研究に参加中に妊娠した疑いがある場合は、直ちに治療医に通知しなければならない。精子産生生殖能力を有する患者（PWSPRC）で本プロトコルで治療または登録された患者も、インフォームドコンセント時から研究参加期間中、および投与完了後7か月間、妊娠可能なパートナーと適切な避妊法を使用することに同意しなければならない。

  • 注：POCBPとは、性別、性的指向、卵管結紮術の実施の有無、または選択による禁欲に関わらず、卵子産生生殖器系を有し、以下の基準を満たす患者を指す。

    • 子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていない。
    • 過去12か月連続で月経があった（したがって、自然閉経して12か月以上経過していない）。
• POCBPは、スクリーニング時および研究スケジュールに従って妊娠検査が陰性であること。詳細については研究手順を参照のこと。
• 患者は、書面によるインフォームドコンセント文書を理解し署名する能力と、研究要件を遵守する意思を有すること。

除外基準：

• 以前の抗がん療法による有害事象（すなわち、残存毒性がグレード1超）から回復していない患者（脱毛症、神経障害、および主任研究者が判断するその他の非重大な有害事象を除く）。有害事象の評価はNational Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events（NCI CTCAE v 5.0）に基づく。
• 白血球（WBC）の提供を妨げる医学的診断、または研究者の意見によりWBCを提供すべきでない患者。

• 治療担当医が判断する出血の高リスクを有する患者。

  • 注：患者が抗凝固薬を服用している場合、研究者は、患者が研究期間中を通じて抗凝固薬を継続できるか、または両方の白血球分離術手順が完了するまで投与量を変更する必要があるかを判断する。
• 抗凝固薬の服用を妨げる疾患または状態を有する患者、または研究者の意見により抗凝固薬を服用すべきでない患者。

• TCR-T細胞受容後から研究治療開始（C1D1）までに他のIL-15治療を受けた患者。

  • 注：治療担当医の裁量により、事前の増殖因子（例：エリスロポエチン[EPO]、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子[GM-CSF]のサルグラモスチム、血小板由来増殖因子[PDGF]、フィルグラスチムを含む顆粒球コロニー刺激因子[G-CSF]、ダルベポエチンアルファ）は許可される。

• 新規または進行性の脳転移を有する患者。

  • 注：治療された脳転移があり、治療担当医の意見で安定している患者は適格である。
• 既知の重大な心血管疾患、例えばニューヨーク心臓協会心疾患（クラスII以上）、プレドース白血球分離術前3か月以内の心筋梗塞、不安定性不整脈、または不安定狭心症。本試験に適格となるためには、患者はクラス2B以上であるべきである。
• N-803と類似の化学的または生物学的組成の化合物に対するアレルギー反応の既往、またはキメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、または他の過敏症反応の既往を有する患者。

• 研究者の意見により、N-803の皮下注射を安全または実行可能に受けられない参加者。例としては：

  • 注射に適した皮下組織の欠如（例：悪液質、瘢痕、または解剖学的制限による）。
  • N-803と類似の化学的または生物学的組成の化合物に対するアレルギー反応の既知の既往、またはキメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー、アナフィラキシー、または他の過敏症反応の既往。
  • 潜在的な注射部位の活動性皮膚疾患または感染症。
  • 皮下注射手順に耐えられない身体的または心理的不可能性（例：重度の注射針恐怖症、運動障害）。
  • 皮下投与の医学的禁忌（例：出血性疾患、重度の皮膚疾患）。
  • 研究者の判断により、皮下注射の安全かつ実行可能な投与を妨げるその他の要因。

• 主要外科手術（例：消化管[GI]手術、脳転移の切除または生検）、診断以外または研究治療中の主要外科手術の既知の必要性を除く。

  • 注：患者は、治療担当医の意見により、最初の研究評価前に前記手術からの完全な創傷治癒を完了していること。
  • 注：治療担当医の裁量により、サイクル5完了後の手術および放射線療法は許可される（サイクル5でのCTスキャンおよびN-803投与は既に実施済みであること）。
• 現在治療を必要とする全身性自己免疫疾患（例：ループスエリテマトーデス、関節リウマチ、アジソン病、またはリンパ腫に関連する自己免疫疾患）。患者は登録から90日間治療を中止していること。

• 免疫抑制を必要とする臓器移植の既往；または全身性ステロイドによる治療を必要とする肺炎または間質性肺疾患の既往；または研究開始3日以内の全身性ステロイド療法またはその他の免疫抑制薬の投与の既往。日常的なステロイド補充療法（例：プレドニゾン10 mg/日以下（または同等量）のプレドニゾンまたはヒドロコルチゾン）および有害事象（AE）の管理に使用されるコルチコステロイドは許可される。研究参加中に免疫抑制剤を必要とする患者は不適格であるが、以下を除く：

  • 生理的用量の全身性ステロイド補充の使用は、プレドニゾン10 mg/日以下（または同等、例：デキサメタゾン1.5 mg、メチルプレドニゾロン8 mg、ヒドロコルチゾン40 mg）の用量で許可される。
  • 局所ステロイド、局所ステロイド（例：ヒドロコルチゾン、クロベタゾール）、鼻腔内ステロイド（例：フルチカゾン、モメタゾン）、または吸入ステロイド（例：ブデソニド、ベクロメタゾン）。
  • 短期コース（1週間未満）の全身性ステロイド（プレドニゾン10 mg/日以下または同等）（例：反応性気道疾患の増悪または既知の造影剤アレルギーを有する患者のアナフィラキシーを有する患者）。
  • 臨床的に適切な免疫関連AEを最適に管理するための免疫抑制治療。
• 本研究で使用される研究薬の使用を禁忌とする、または患者を治療関連合併症の高リスクにさらす重篤な制御不能な併存疾患。

• 制御不能な併存疾患を有する患者、以下に限定されない：

  • 薬物療法で制御されていない高血圧

  • 全身治療を必要とする持続的または活動性感染症、以下を含む：

    • 急性または慢性B型またはC型肝炎、既知の活動性ヒト免疫不全ウイルス（HIV）、または後天性免疫不全症候群（AIDS）関連疾患の既知の活動性感染症
    • 例外：単純性尿路感染症（または抗生物質を服用中の副鼻腔感染症）
  • 症状性うっ血性心不全
  • 不安定狭心症
  • 心不整脈
  • 研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況
  • 治療担当医が研究遵守を妨げる、または患者の安全性または研究エンドポイントを損なうと感じるその他の疾患または状態

• 自然経過または治療が研究レジメンの安全性または有効性評価を妨げる可能性のある既往または併存悪性腫瘍を有する患者、以下を除く：

  • 皮膚基底細胞癌
  • 皮膚扁平上皮癌
  • 根治的治療を受けた子宮頸部上皮内癌

• 患者が妊娠中または授乳中である。

  • 注：妊娠中の患者は、N-803が催奇形性または堕胎効果の可能性を有するインターロイキン-15（IL-15）受容体作動薬であるため、本研究から除外される。N-803による母親の治療に伴い、授乳中の乳児に二次的な有害事象の未知だが潜在的なリスクがあるため、母親がN-803で治療された場合、授乳は中止されるべきである。
  • 注：スクリーニング時に血清検査（血清妊娠検査[β-ヒト絨毛性ゴナドトロピン（β-HCG）]）が実施される。
• 研究者の意見により、患者の安全性または患者の研究完了能力を損なうその他の状態。
• 研究参加期間中を通じて併用抗がん治療（例：化学療法、免疫療法、サイトカイン療法[エリスロポエチンを除く]）を必要とする患者。

• 主要CYP450酵素の基質である狭い治療指数薬の事前使用を、治療担当医の裁量により、最初の研究薬投与28日以内に有する患者、以下に限定されない：

  • タクロリムス
  • シクロスポリン
  • シロリムス
  • エベロリムス
  • ワルファリン
  • フェニトイン
  • ミダゾラム
  • タモキシフェン
  • コデイン
  • エルロチニブ
• QT/補正QT（QTc）間隔を延長する併用薬の事前使用を、治療担当医の裁量により、最初の研究薬投与訪問28日以内に有する患者。
• プレドース白血球分離術訪問28日以内の事前生物学的療法または化学療法、またはプレドース白血球分離術訪問14日以内の放射線療法を有する患者。
• 患者は、研究活動が行われる前にインフォームドコンセント文書を確認し署名しなければならない。患者の登録はNOTISで完了する。