N-803 hos patienter med progressiv synovialsarkom og myxoidt/rundcelle-liposarkom, der tidligere har fået adoptiv cellulær terapi

Inklusionskriterier:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet synovialsarkom (SS) og/eller myxoidt/rundcelle-liposarkom (MRCL), der har progresseret efter ACT med TCR-T

• Patienter skal være blevet behandlet med et TCR-T-produkt, der kan vurderes i henhold til medicinsk historie og/eller hovedundersøgers skøn. Dette inkluderer det af Food and Drug Administration (FDA) godkendte Afamitresgene autoleucel, men også andre produkter efter hovedundersøgers skøn.

  • Bemærkning om referencer til Letetresgene Autoleucel og Afamitresgene Autoleucel: Denne undersøgelse involverer ikke aktiv behandling med TCR-T-celleterapier, herunder Letetresgene autoleucel eller Afamitresgene autoleucel. Undersøgelseslægemidlet i denne undersøgelse er N-803
• Patienter skal have målbare sygdom i henhold til Response Evaluation Criteria in Solid Tumors version 1.1 (RECIST v1.1)
• Patienter skal have vist klinisk forbedring på mindst én scanning efter ACT med TCR-T (stabil sygdom [SD], delvis respons [PR], komplet respons [CR]), som vurderet af behandlende læge
• Patienter skal være i alderen ≥ 18 til 80 år på registreringstidspunktet
• Patienter skal have en performance status på > 70 % på Karnofsky-skalaen eller < 2 på Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance-skala
• Patienter skal kunne gennemgå leukafærese i henhold til institutionelle standarder. For patienter, der modtager leukafærese på Rube Walker Blodcenter, henvises til dokumentvejledning og Rube Walker Blodcenters leukafærese-berettigelseskriterier
• Absolut lymfocytantal (ALC) ≥ institutions nedre normalgrænse (inden for screeningsvinduet på 28 dage op til præ-dosis leukafærese)

• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.000/mcL (inden for screeningsvinduet på 28 dage op til præ-dosis leukafærese)

  • Tidligere vækstfaktorer er tilladt efter behandlende læges skøn (f.eks. erytropoietin [EPO]), granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktorer (GM-CSF) såsom sargramostim, pladevækstfaktor (PDGF), granulocyt kolonistimulerende faktorer (G-CSF) inklusive filgrastim, darbepoetin alfa er tilladt i henhold til standardbehandling
• Hæmoglobin (Hgb) ≥ 8,3 g/dL (inden for screeningsvinduet på 28 dage op til præ-dosis leukafærese)
• Plader (PLT) ≥ 40.000/mcL (inden for screeningsvinduet på 28 dage op til præ-dosis leukafærese)

• Total bilirubin ≤ institutions øvre normalgrænse (ULN) (inden for screeningsvinduet på 28 dage op til præ-dosis leukafærese)

  • Medmindre patienten har dokumenteret Gilberts syndrom. Patienter med Gilbert syndrom kan være berettigede med total bilirubin op til 3 × ULN, forudsat at direkte bilirubin er inden for normale grænser og efter undersøgers skøn
• Aspartataminotransferase (AST) (serum glutamat-oxaloacetat transaminase [SGOT]) ≤ 1,5 × institutionel ULN (inden for screeningsvinduet på 28 dage op til præ-dosis leukafærese)
• Alaninaminotransferase (ALT) (serum glutamat pyruvat transaminase [SGPT]) ≤ 1,5 × institutionel ULN (inden for screeningsvinduet på 28 dage op til præ-dosis leukafærese)
• Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 institutionel ULN (inden for screeningsvinduet på 28 dage op til præ-dosis leukafærese)
• Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dL eller 177 μmol/L eller kreatininclearance ≥ 40 mL/min (ved brug af Cockcroft-Gault formlen) (inden for screeningsvinduet på 28 dage op til præ-dosis leukafærese)
• Bemærk: Alle laboratorieværdi-tilladte afvigelser (beskrevet i ovenstående tabel med en anden ULN) skal klart dokumenteres af behandlende læge i kilderne
• Bemærk: Patienter behøver ikke at opfylde laboratorieberettigelseskrav efter screening. For leukafærese-dage, henvises til institutionelle retningslinjer for laboratorieberettigelse til leukafærese (se Rube Walker Blodcenters leukafærese-berettigelseskriterier)
• Bemærk: Den institutionelle øvre grænse refererer til referenceområdets øvre grænse etableret af den institution, hvor laboratorieprøverne blev udført

• Effekterne af N-803 på det ufødte foster er ukendte. Af denne grund skal patienter med barneproducerende potentiale (POCBP) og deres partnere med sædproducerende reproduktiv kapacitet acceptere at bruge adækkat prævention fra behandlingsstart, i hele undersøgelsesperioden og i 7 måneder efter afslutning af N-803-terapi. Hvis en POCBP bliver gravid eller mistænker graviditet, mens de eller deres partner deltager i denne undersøgelse, skal de informere deres behandlende læge omgående. Patienter med sædproducerende reproduktiv kapacitet (PWSPRC) behandlet eller indskrevet på dette protokol skal også acceptere at bruge adækkat prævention med partnere med barneproducerende potentiale fra tidspunktet for informeret samtykke, i hele undersøgelsesperioden og 7 måneder efter administrationsafslutning

  • Bemærk: En POCBP er enhver patient (uanset køn, seksuel orientering, gennemgået tubarligatur eller forblivet cølibat af valg) med et ægproducerende reproduktivt system, der opfylder følgende kriterier

    • Har ikke gennemgået hysterektomi eller bilateral oophorektomi
    • Har haft menstruation på et hvilket som helst tidspunkt i de foregående 12 på hinanden følgende måneder (og derfor ikke har været naturligt postmenopausal i > 12 måneder)
• POCBP skal have en negativ graviditetstest under screening og i henhold til undersøgelsesskemaet. Se undersøgelsesprocedurer for yderligere information
• Patienter skal have evnen til at forstå og viljen til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument og overholde undersøgelseskravene

Eksklusionskriterier:

• Patienter, der ikke er kommet sig efter bivirkninger fra tidligere anti-kræftbehandling (dvs. har resterende toksiciteter > grad 1) med undtagelse af alopeci, neuropati og andre ikke-signifikante bivirkninger i henhold til National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v 5.0) som vurderet af hovedundersøger
• Enhver medicinsk diagnose, der ville forhindre donation af hvide blodlegemer (WBCs) eller patienter, som efter undersøgers mening ikke bør donere WBCs

• Patienter med høj risiko for blødning, som vurderet af behandlende læge.

  • Bemærk: Hvis patienter er på antikoagulantia, vil undersøgeren afgøre, om patienten kan fortsætte antikoagulantia gennem hele undersøgelsen, eller om deres dosis skal ændres indtil afslutning af begge leukafærese-procedurer
• Patienter med sygdomme eller tilstande, der ville forhindre dem i at tage blodfortyndende medicin eller patienter, som efter undersøgers mening ikke bør tage blodfortyndende medicin

• Patienter, der har modtaget andre IL-15-behandlinger siden modtagelse af TCR-T-celler til start af undersøgelsesbehandling (C1D1).

  • Bemærk: Tidligere vækstfaktorer er tilladt efter behandlende læges skøn (f.eks. erytropoietin (EPO), granulocyt-makrofag kolonistimulerende faktorer (GM-CSF) såsom sargramostim, pladevækstfaktor (PDGF), granulocyt kolonistimulerende faktorer (G-CSF) inklusive filgrastim, darbepoetin alfa)

• Patienter med nye eller progresserende hjerne-metastaser.

  • Bemærk: Patienter med behandlede hjerne-metastaser, der er stabile efter behandlende læges mening, er berettigede
• Kendt signifikant kardiovaskulær sygdom, såsom New York Heart Association hjerte-sygdom (Klasse II eller højere), myokardieinfarkt inden for 3 måneder før præ-dosis leukafærese, ustabile arytmier eller ustabil angina pectoris. For at være berettiget til denne forsøg skal patienter være klasse 2B eller bedre
• Patienter, der har en historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som N-803 eller historie med svære allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner

• Deltagere, som efter undersøgers mening ikke sikkert eller gennemførligt kan modtage subkutane injektioner af N-803. Eksempler inkluderer:

  • Fravær af egnet subkutant væv til injektion (f.eks. på grund af kakeksi, arvæv eller anatomiske begrænsninger).
  • Kendt historie med allergiske reaktioner tilskrevet forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som N-803, eller historie med svære allergiske, anafylaktiske eller andre overfølsomhedsreaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.
  • Aktive hudtilstande eller infektioner på potentielle injektionssteder.
  • Fysisk eller psykisk manglende evne til at tolerere subkutane injektionsprocedurer (f.eks. svær nålefobi, bevægelsesforstyrrelser).
  • Medicinske kontraindikationer mod subkutan administration (f.eks. blødningsforstyrrelser, svære dermatologiske tilstande).
  • Andre faktorer, som efter undersøgers vurdering, ville forstyrre sikker og gennemførlig administration af subkutane injektioner

• Større kirurgisk procedure (f.eks. gastrointestinal [GI] kirurgi, fjernelse eller biopsi af hjerne-metastase), andet end til diagnose eller kendt behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsesbehandling.

  • Bemærk: Patienter skal være fuldstændigt kommet sig efter komplet sårheling fra nævnte kirurgi før første undersøgelsesvurdering, efter behandlende læges mening.
  • Bemærk: Kirurgi og strålebehandling er tilladt efter afslutning af cyklus 5 efter behandlende læges skøn (CT-scanning og N-803-administration ved cyklus 5 skal allerede være foregået)
• Systemisk autoimmun sygdom, der i øjeblikket kræver behandling (f.eks. lupus erythematosus, reumatoid arthritis, Addisons sygdom eller autoimmun sygdom associeret med lymfom). Patienter skal have været uden behandling i 90 dage fra registrering

• Historie med organtransplantation, der kræver immundæmpning; eller historie med pneumonitis eller interstitiel lunge-sygdom, der kræver behandling med systemiske steroider; eller historie med modtagelse af systemisk steroidterapi eller anden immundæmpende medicin ≤ 3 dage før undersøgelsesstart. Daglig steroid-erstatningsterapi (f.eks. prednison eller hydrocortison i doser på ≤ 10 mg/dag prednison (eller ækvivalent)) og kortikosteroider brugt til håndtering af bivirkninger (AEs) er tilladt. Patienter, der kræver immundæmpende midler under deres undersøgelsesdeltagelse, er ikke berettigede, undtagen:

  • Brug af fysiologiske doser af systemisk steroid-erstatning er tilladt i doser på ≤ 10 mg/dag prednison (eller ækvivalent, f.eks. dexamethason 1,5 mg, methylprednisolon 8 mg eller hydrocortison 40 mg).
  • Lokale steroider, inklusive topikale steroider (f.eks. hydrocortison, clobetasol), nasalsteroider (f.eks. fluticason, mometason) eller inhalationssteroider (f.eks. budesonid, beklometason).
  • Begrænsede kurser (< 1 uge) af systemiske steroider (≤ 10 mg/dag prednison eller ækvivalent) (f.eks. hos patienter med forværringer af reaktiv luftvejssygdom eller anafylaksi hos patienter med kendte kontrastallergier).
  • Immundæmpende behandlinger til optimal håndtering af immun-relaterede AEs som klinisk indikeret
• Alvorlig ukontrolleret samtidig sygdom, der ville kontraindicere brugen af undersøgelseslægemidlet i denne undersøgelse eller som ville sætte patienten i høj risiko for behandlingsrelaterede komplikationer

• Patienter, der har en ukontrolleret samtidig sygdom inklusive, men ikke begrænset til følgende:

  • Hypertension, der ikke er kontrolleret med medicin

  • Igangværende eller aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inklusive:

    • Kendt aktiv infektion med akut eller kronisk hepatitis B eller C, kendt aktivt humant immundefektvirus (HIV) eller erhvervet immundefektsyndrom
    • Undtagelse: ukomplicerede urinvejsinfektioner (eller bihuleinfektioner og er på antibiotika)
  • (AIDS)-relateret sygdom
  • Symptomatisk kongestivt hjertesvigt
  • Ustabil angina pectoris
  • Hjertarytmi
  • Psykisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav
  • Enhver anden sygdom eller tilstand, som behandlende læge mener ville forstyrre undersøgelsesoverholdelse eller ville kompromittere patientens sikkerhed eller undersøgelsesendepunkter

• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige forløb eller behandling har potentiale til at forstyrre sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af undersøgelsesregimet undtagen følgende:

  • Basalcellecarcinom i huden
  • Pladecellecarcinom i huden
  • In situ livmoderhalskræft, der har gennemgået potentielt kurativ terapi

• Patienten er gravid eller ammer.

  • Bemærk: Gravide patienter er ekskluderet fra denne undersøgelse, fordi N-803 er en interleukin-15 (IL-15) receptoragonist med potentiale for teratogene eller abortfremkaldende effekter. Da der er en ukendt men potentiel risiko for bivirkninger hos ammede børn sekundært til moders behandling med N-803, bør amning ophøre, hvis moderen behandles med N-803
  • Bemærk: Serumtest vil blive udført ved screening (serum graviditetstest [beta-human choriongonadotropin [β-HCG]])
• Andre tilstande, som efter undersøgers mening, ville kompromittere patientens sikkerhed eller patientens evne til at gennemføre undersøgelsen
• Patienter, der skal være på samtidig anti-kræftbehandling (f.eks. kemoterapi, immunterapi, cytokinterapi [undtagen erytropoietin]) gennem hele deltagelsen i undersøgelsen

• Patienter, der har haft tidligere brug af smalt terapeutisk indeks-lægemidler, der er substrater for større CYP450-enzymer inden for 28 dage af første undersøgelseslægemiddelsadministration efter behandlende læges skøn, inklusive men ikke begrænset til:

  • Tacrolimus
  • Cyclosporin
  • Sirolimus
  • Everolimus
  • Warfarin
  • Phenytoin
  • Midazolam
  • Tamoxifen
  • Codein
  • Erlotinib
• Patienter, der har haft tidligere brug af ledsagende medicin, der forlænger QT/korrigeret QT (QTc) interval inden for 28 dage af første undersøgelseslægemiddelsadministrationsbesøg efter behandlende læges skøn
• Patienter, der har haft tidligere biologiske terapier eller kemoterapi inden for 28 dage af præ-dosis leukafærese-besøg, eller strålebehandling inden for 14 dage af præ-dosis leukafærese-besøg
• Patienten skal have gennemgået og underskrevet det informerede samtykkedokument, før nogen undersøgelsesaktiviteter kan finde sted. Registrering af patienter gennemføres i NOTIS