N-803 em Doentes com Sarcoma Sinovial Progressivo e Lipossarcoma Mixoide/Round Cell Previamente Tratados com Terapia Celular Adoptiva

Critérios de Inclusão:

• Os doentes devem ter sarcoma sinovial (SS) e/ou lipossarcoma mixoide/de células redondas (MRCL) confirmados histológica ou citologicamente e que tenham progredido após ACT usando TCR-T

• Os doentes devem ter sido tratados com um produto TCR-T que possa ser avaliado de acordo com o historial médico e/ou critério do investigador principal. Isto inclui o Afamitresgene autoleucel aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), mas também outros produtos ao critério do investigador principal.

  • Nota sobre referências a Letetresgene Autoleucel e Afamitresgene Autoleucel: Este estudo não envolve tratamento ativo com terapias de células TCR-T, incluindo Letetresgene autoleucel ou Afamitresgene autoleucel. O fármaco em investigação deste estudo é o N-803
• Os doentes devem ter doença mensurável de acordo com os Critérios de Avaliação de Resposta em Tumores Sólidos versão 1.1 (RECIST v1.1)
• Os doentes devem ter demonstrado benefício clínico em pelo menos uma tomografia após ACT usando TCR-T, (doença estável [SD], resposta parcial [PR], resposta completa [CR]), conforme determinado pelo investigador responsável pelo tratamento
• Os doentes devem ter idade ≥ 18 a 80 anos no momento do registo
• Os doentes devem ter um estado de desempenho > 70% na escala de Karnofsky ou < 2 na escala de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Os doentes devem ser capazes de realizar leucaférese de acordo com os padrões institucionais. Para doentes que realizam leucaférese no Rube Walker Blood Center, consultar a orientação do documento de referência e os critérios de elegibilidade para leucaférese do Rube Walker Blood Center
• Contagem absoluta de linfócitos (ALC) ≥ limite inferior normal institucional (dentro da janela de rastreio de 28 dias até à leucaférese pré-dose)

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mcL (dentro da janela de rastreio de 28 dias até à leucaférese pré-dose)

  • Fatores de crescimento prévios são permitidos ao critério do investigador responsável pelo tratamento (por exemplo, eritropoetina [EPO]), fatores estimuladores de colónias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) como sargramostim, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fatores estimuladores de colónias de granulócitos (G-CSF) incluindo filgrastim, darbepoetina alfa são permitidos de acordo com o padrão de cuidados
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 8,3 g/dL (dentro da janela de rastreio de 28 dias até à leucaférese pré-dose)
• Plaquetas (PLT) ≥ 40.000/mcL (dentro da janela de rastreio de 28 dias até à leucaférese pré-dose)

• Bilirrubina total ≤ limite superior normal (ULN) institucional (dentro da janela de rastreio de 28 dias até à leucaférese pré-dose)

  • A menos que o doente tenha síndrome de Gilbert documentada. Doentes com síndrome de Gilbert podem ser elegíveis com bilirrubina total até 3 × ULN, desde que a bilirrubina direta esteja dentro dos limites normais e ao critério do investigador
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT]) ≤ 1,5 × ULN institucional (dentro da janela de rastreio de 28 dias até à leucaférese pré-dose)
• Alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico-pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 1,5 × ULN institucional (dentro da janela de rastreio de 28 dias até à leucaférese pré-dose)
• Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 × ULN institucional (dentro da janela de rastreio de 28 dias até à leucaférese pré-dose)
• Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL ou 177 µmol/L ou depuração de creatinina ≥ 40 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft-Gault) (dentro da janela de rastreio de 28 dias até à leucaférese pré-dose)
• Nota: Todos os desvios permitidos dos valores laboratoriais (descritos na tabela acima com um ULN diferente) devem ser claramente documentados pelo investigador responsável pelo tratamento nas fontes
• Nota: Os doentes não precisam de cumprir os requisitos de elegibilidade laboratorial após o rastreio. Para os dias de leucaférese, consultar as diretrizes institucionais para elegibilidade laboratorial para leucaférese (ver critérios de elegibilidade para leucaférese do Rube Walker Blood Center)
• Nota: O limite superior institucional refere-se ao limite superior do intervalo de referência estabelecido pela instituição onde os testes laboratoriais foram realizados

• Os efeitos do N-803 no feto não nascido são desconhecidos. Por esta razão, doentes com potencial de engravidar (POCBP) e os seus parceiros com capacidade reprodutiva de produção de espermatozoides devem concordar em usar contraceção adequada desde o início do tratamento, durante a participação no estudo e durante 7 meses após a conclusão da terapia com N-803. Se uma POCBP engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou o seu parceiro estão a participar neste estudo, deve informar o médico responsável pelo tratamento imediatamente. Doentes com capacidade reprodutiva de produção de espermatozoides (PWSPRC) tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contraceção adequada com parceiros com potencial de engravidar desde o momento do consentimento informado, durante a participação no estudo e 7 meses após a conclusão da administração

  • Nota: Uma POCBP é qualquer doente (independentemente do género, orientação sexual, ter realizado uma laqueação tubária ou permanecer celibatário por escolha) com um trato reprodutor produtor de óvulos que cumpre os seguintes critérios

    • Não realizou histerectomia ou ooforectomia bilateral
    • Teve menstruação em qualquer momento nos 12 meses consecutivos anteriores (e, portanto, não esteve naturalmente na menopausa há > 12 meses)
• POCBP deve ter um teste de gravidez negativo durante o rastreio e de acordo com o calendário do estudo. Consultar os procedimentos do estudo para mais informações
• Os doentes devem ter capacidade para compreender e estar dispostos a assinar um documento de consentimento informado por escrito e cumprir os requisitos do estudo

Critérios de Exclusão:

• Doentes que não recuperaram de eventos adversos devido a terapia anti-cancerígena prévia (ou seja, têm toxicidades residuais > grau 1) com exceção de alopecia, neuropatia e outros eventos adversos não significativos de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do National Cancer Institute (NCI CTCAE v 5.0) conforme considerado pelo investigador principal
• Qualquer diagnóstico médico que impeça a doação de glóbulos brancos (WBCs) ou doentes que, na opinião do investigador, não devam doar WBCs

• Doentes com alto risco de hemorragia, conforme determinado pelo investigador responsável pelo tratamento.

  • Nota: Se os doentes estiverem a tomar anticoagulantes, o investigador determinará se o doente pode continuar os anticoagulantes durante todo o estudo, ou se a sua dosagem precisa de ser alterada até à conclusão de ambos os procedimentos de leucaférese
• Doentes com doenças ou condições que os impeçam de tomar anticoagulantes ou doentes que, na opinião do investigador, não devam tomar anticoagulantes

• Doentes que receberam outros tratamentos com IL-15 desde a receção de células TCR-T até ao início do tratamento do estudo (C1D1).

  • Nota: Fatores de crescimento prévios são permitidos ao critério do investigador responsável pelo tratamento (por exemplo, eritropoetina (EPO), fatores estimuladores de colónias de granulócitos-macrófagos (GM-CSF) como sargramostim, fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fatores estimuladores de colónias de granulócitos (G-CSF) incluindo filgrastim, darbepoetina alfa)

• Doentes com metástases cerebrais novas ou em progressão.

  • Nota: Doentes com metástases cerebrais tratadas que estejam estáveis na opinião do investigador responsável pelo tratamento são elegíveis
• Doença cardiovascular significativa conhecida, como doença cardíaca da New York Heart Association (Classe II ou superior), enfarte do miocárdio dentro de 3 meses antes da leucaférese pré-dose, arritmias instáveis ou angina instável. Para serem elegíveis para este ensaio, os doentes devem ser classe 2B ou melhor
• Doentes com historial de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao N-803 ou historial de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão

• Participantes que, na opinião do investigador, não possam receber de forma segura ou viável injeções subcutâneas de N-803. Exemplos incluem:

  • Ausência de tecido subcutâneo adequado para injeção (por exemplo, devido a caquexia, cicatrizes ou limitações anatómicas).
  • Historial conhecido de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao N-803, ou historial de reações alérgicas graves, anafiláticas ou outras reações de hipersensibilidade a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.
  • Condições cutâneas ativas ou infeções em potenciais locais de injeção.
  • Incapacidade física ou psicológica de tolerar procedimentos de injeção subcutânea (por exemplo, fobia grave a agulhas, distúrbios de movimento).
  • Contraindicações médicas para administração subcutânea (por exemplo, distúrbios hemorrágicos, condições dermatológicas graves).
  • Quaisquer outros fatores que, no julgamento do investigador, interfeririam com a administração segura e viável de injeções subcutâneas

• Procedimento cirúrgico maior (por exemplo, cirurgia gastrointestinal [GI], remoção ou biópsia de metástase cerebral), exceto para diagnóstico ou necessidade conhecida de um procedimento cirúrgico maior durante o tratamento do estudo.

  • Nota: Os doentes devem ter recuperado totalmente da cicatrização completa da ferida da referida cirurgia antes da primeira avaliação do estudo, na opinião do investigador responsável pelo tratamento.
  • Nota: Cirurgia e radiação são permitidas após a conclusão do ciclo 5 ao critério do investigador responsável pelo tratamento (a TAC e a administração de N-803 no ciclo 5 já devem ter ocorrido)
• Doença autoimune sistémica que atualmente requer tratamento (por exemplo, lúpus eritematoso, artrite reumatoide, doença de Addison ou doença autoimune associada a linfoma). O doente deve ter interrompido o tratamento há 90 dias do registo

• Historial de transplante de órgão que requer imunossupressão; ou historial de pneumonite ou doença pulmonar intersticial que requer tratamento com esteroides sistémicos; ou historial de receber terapia com esteroides sistémicos ou qualquer outra medicação imunossupressora ≤ 3 dias antes do início do estudo. Terapia de reposição diária com esteroides (por exemplo, prednisona ou hidrocortisona em doses de ≤ 10 mg/dia de prednisona (ou equivalente)) e corticosteroides usados para gerir eventos adversos (AEs) são permitidos. Doentes que requerem agentes imunossupressores durante a sua participação no estudo são inelegíveis, exceto:

  • Uso de doses fisiológicas de reposição de esteroides sistémicos é permitido em doses de ≤ 10 mg/dia de prednisona (ou equivalente, por exemplo, dexametasona 1,5 mg, metilprednisolona 8 mg ou hidrocortisona 40 mg).
  • Esteroides locais, incluindo esteroides tópicos (por exemplo, hidrocortisona, clobetasol), esteroides nasais (por exemplo, fluticasona, mometasona) ou esteroides inalados (por exemplo, budesonida, beclometasona).
  • Cursos limitados (< 1 semana) de esteroides sistémicos (≤ 10 mg/dia de prednisona ou equivalente) (por exemplo, em doentes com exacerbações de doença reativa das vias aéreas ou anafilaxia em doentes com alergias conhecidas a contraste).
  • Tratamentos imunossupressores para gerir de forma ideal AEs relacionados com o sistema imunitário conforme clinicamente indicado
• Doença concomitante grave não controlada que contraindique o uso do fármaco em investigação usado neste estudo ou que coloque o doente em alto risco de complicações relacionadas com o tratamento

• Doentes que têm uma doença intercorrente não controlada incluindo, mas não limitada a qualquer um dos seguintes:

  • Hipertensão que não está controlada com medicação

  • Infeção em curso ou ativa que requer tratamento sistémico incluindo:

    • Infeção ativa conhecida com hepatite B ou C aguda ou crónica, vírus da imunodeficiência humana (VIH) ativo conhecido ou síndrome da imunodeficiência adquirida
    • Exceção: infeções do trato urinário não complicadas (ou infeções sinusais e estão a tomar antibióticos)
  • Doença relacionada com (SIDA)
  • Insuficiência cardíaca congestiva sintomática
  • Angina pectoris instável
  • Arritmia cardíaca
  • Doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo
  • Qualquer outra doença ou condição que o investigador responsável pelo tratamento considere que interferiria com a conformidade do estudo ou comprometeria a segurança do doente ou os endpoints do estudo

• Doentes com uma neoplasia prévia ou concomitante cuja história natural ou tratamento tenha o potencial de interferir com a avaliação de segurança ou eficácia do regime em investigação, exceto o seguinte:

  • Carcinoma basocelular da pele
  • Carcinoma espinocelular da pele
  • Cancro cervical in situ que tenha sido submetido a terapia potencialmente curativa

• O doente está grávida ou a amamentar.

  • Nota: Doentes grávidas são excluídas deste estudo porque o N-803 é um agonista do recetor de interleucina-15 (IL-15) com potencial para efeitos teratogénicos ou abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em bebés amamentados secundários ao tratamento da mãe com N-803, a amamentação deve ser interrompida se a mãe for tratada com N-803
  • Nota: Será realizado um teste sérico no rastreio (teste de gravidez sérico [gonadotrofina coriónica humana beta [β-HCG]])
• Outras condições que, na opinião do Investigador, comprometeriam a segurança do doente ou a capacidade do doente de completar o estudo
• Doentes que precisam de estar em tratamento anticancerígeno concomitante (por exemplo, quimioterapia, imunoterapia, terapia com citocinas [exceto eritropoetina]) durante toda a participação no estudo

• Doentes que tiveram uso prévio de fármacos de índice terapêutico estreito que são substratos das principais enzimas CYP450 dentro de 28 dias da primeira administração do fármaco do estudo ao critério do investigador responsável pelo tratamento, incluindo mas não limitado a:

  • Tacrolimus
  • Ciclosporina
  • Sirolimus
  • Everolimus
  • Varfarina
  • Fenitoína
  • Midazolam
  • Tamoxifeno
  • Codeína
  • Erlotinib
• Doentes que tiveram uso prévio de medicações concomitantes que prolongam o intervalo QT/QT corrigido (QTc) dentro de 28 dias da visita da primeira administração do fármaco do estudo ao critério do investigador responsável pelo tratamento
• Doentes que tiveram terapias biológicas ou quimioterapia prévia dentro de 28 dias da visita de leucaférese pré-dose, ou terapia de radiação dentro de 14 dias da visita de leucaférese pré-dose
• O doente deve ter revisto e assinado o documento de consentimento informado antes de qualquer atividade do estudo poder ocorrer. O registo dos doentes é concluído no NOTIS