N-803 en pacientes con sarcoma sinovial progresivo y liposarcoma mixoide/de células redondas previamente tratados con terapia celular adoptiva

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener sarcoma sinovial (SS) confirmado histológica o citológicamente y/o liposarcoma mixoide/de células redondas (MRCL) que haya progresado después de ACT con TCR-T

• Los pacientes deben haber sido tratados con un producto TCR-T que pueda evaluarse según el historial médico y/o el criterio del investigador principal. Esto incluye el afamitresgen autoleucel aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), pero también otros productos según el criterio del investigador principal.

  • Nota sobre las referencias a Letetresgene Autoleucel y Afamitresgene Autoleucel: Este estudio no implica tratamiento activo con terapias de células TCR-T, incluidos letetresgene autoleucel o afamitresgene autoleucel. El fármaco en investigación de este estudio es N-803
• Los pacientes deben tener enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos versión 1.1 (RECIST v1.1)
• Los pacientes deben haber mostrado beneficio clínico en al menos una exploración posterior a ACT con TCR-T, (enfermedad estable [SD], respuesta parcial [PR], respuesta completa [CR]), según lo determinado por el investigador tratante
• Los pacientes deben tener una edad ≥ 18 a 80 años en el momento del registro
• Los pacientes deben tener un estado funcional > 70% en la escala de Karnofsky o < 2 en la escala de estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG)
• Los pacientes deben poder someterse a leucaféresis según los estándares institucionales. Para los pacientes que reciban leucaféresis en el Centro de Sangre Rube Walker, consulte la guía del documento de referencia y los criterios de elegibilidad para leucaféresis del Centro de Sangre Rube Walker
• Recuento absoluto de linfocitos (ALC) ≥ Límite inferior normal institucional (dentro de la ventana de selección de 28 días hasta la leucaféresis previa a la dosis)

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1.000/mcL (dentro de la ventana de selección de 28 días hasta la leucaféresis previa a la dosis)

  • Se permiten factores de crecimiento previos según el criterio del investigador tratante (es decir, eritropoyetina [EPO]), factores estimulantes de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) como sargramostim, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF) incluidos filgrastim, darbepoetina alfa están permitidos según el estándar de atención
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 8,3 g/dL (dentro de la ventana de selección de 28 días hasta la leucaféresis previa a la dosis)
• Plaquetas (PLT) ≥ 40.000/mcL (dentro de la ventana de selección de 28 días hasta la leucaféresis previa a la dosis)

• Bilirrubina total ≤ Límite superior normal institucional (ULN) (dentro de la ventana de selección de 28 días hasta la leucaféresis previa a la dosis)

  • A menos que el paciente tenga síndrome de Gilbert documentado. Los pacientes con síndrome de Gilbert pueden ser elegibles con bilirrubina total hasta 3 × ULN, siempre que la bilirrubina directa esté dentro de los límites normales y según el criterio del investigador
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) ≤ 1,5 × ULN institucional (dentro de la ventana de selección de 28 días hasta la leucaféresis previa a la dosis)
• Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 1,5 × ULN institucional (dentro de la ventana de selección de 28 días hasta la leucaféresis previa a la dosis)
• Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 ULN institucional (dentro de la ventana de selección de 28 días hasta la leucaféresis previa a la dosis)
• Creatinina sérica ≤ 2,0 mg/dL o 177 µmol/L o depuración de creatinina ≥ 40 mL/min (usando la fórmula de Cockcroft-Gault) (dentro de la ventana de selección de 28 días hasta la leucaféresis previa a la dosis)
• Nota: Todas las desviaciones permitidas en los valores de laboratorio (descritas en la tabla anterior con un ULN diferente) deben ser claramente documentadas por el investigador tratante en las fuentes
• Nota: Los pacientes no necesitan cumplir con los requisitos de elegibilidad de laboratorio después de la selección. Para los días de leucaféresis, consulte las pautas institucionales para la elegibilidad de laboratorio para leucaféresis (ver criterios de elegibilidad para leucaféresis del Centro de Sangre Rube Walker)
• Nota: El límite superior institucional se refiere al límite superior del rango de referencia establecido por la institución donde se realizaron las pruebas de laboratorio

• Los efectos de N-803 en el feto no nacido son desconocidos. Por esta razón, los pacientes con potencial de procrear (POCBP) y sus parejas con capacidad reproductiva productora de espermatozoides deben aceptar usar anticoncepción adecuada desde el inicio del tratamiento, durante la duración de la participación en el estudio y durante 7 meses después de completar la terapia con N-803. Si una POCBP queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente. Los pacientes con capacidad reproductiva productora de espermatozoides (PWSPRC) tratados o inscritos en este protocolo también deben aceptar usar anticoncepción adecuada con parejas con potencial de procrear desde el momento del consentimiento informado, durante la duración de la participación en el estudio y 7 meses después de completar la administración

  • Nota: Una POCBP es cualquier paciente (independientemente del género, orientación sexual, haberse sometido a una ligadura de trompas o permanecer célibe por elección) con un tracto reproductivo productor de óvulos que cumple los siguientes criterios

    • No se ha sometido a una histerectomía o ooforectomía bilateral
    • Ha tenido menstruación en cualquier momento en los 12 meses consecutivos anteriores (y por lo tanto no ha sido naturalmente posmenopáusica durante > 12 meses)
• Las POCBP deben tener una prueba de embarazo negativa durante la selección y según el cronograma del estudio. Consulte los procedimientos del estudio para obtener más información
• Los pacientes deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito y cumplir con los requisitos del estudio

Criterios de exclusión:

• Pacientes que no se hayan recuperado de eventos adversos debido a terapia anticancerosa previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1) con la excepción de alopecia, neuropatía y otros eventos adversos no significativos según los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE v 5.0) según lo determinado por el investigador principal
• Cualquier diagnóstico médico que impida la donación de glóbulos blancos (GB) o pacientes que, en opinión del investigador, no deben donar GB

• Pacientes con alto riesgo de sangrado, según lo determinado por el investigador tratante.

  • Nota: Si los pacientes están en anticoagulantes, el investigador determinará si el paciente puede continuar con anticoagulantes durante todo el estudio, o si su dosis necesita cambiarse hasta completar ambos procedimientos de leucaféresis
• Pacientes con enfermedades o condiciones que les impidan tomar anticoagulantes o pacientes que, en opinión del investigador, no deben tomar anticoagulantes

• Pacientes que han recibido otros tratamientos con IL-15 desde que recibieron células TCR-T hasta el inicio del tratamiento del estudio (C1D1).

  • Nota: Se permiten factores de crecimiento previos según el criterio del investigador tratante (es decir, eritropoyetina (EPO), factores estimulantes de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF) como sargramostim, factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factores estimulantes de colonias de granulocitos (G-CSF) incluidos filgrastim, darbepoetina alfa)

• Pacientes con metástasis cerebrales nuevas o en progresión.

  • Nota: Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas que estén estables en opinión del investigador tratante son elegibles
• Enfermedad cardiovascular significativa conocida, como enfermedad cardíaca de la Asociación de Corazón de Nueva York (Clase II o mayor), infarto de miocardio dentro de los 3 meses previos a la leucaféresis previa a la dosis, arritmias inestables o angina inestable. Para ser elegible para este ensayo, los pacientes deben ser clase 2B o mejor
• Pacientes que tienen antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a N-803 o antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión

• Participantes que, en opinión del investigador, no pueden recibir de manera segura o factible inyecciones subcutáneas de N-803. Ejemplos incluyen:

  • Ausencia de tejido subcutáneo adecuado para la inyección (por ejemplo, debido a caquexia, cicatrices o limitaciones anatómicas).
  • Antecedentes conocidos de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a N-803, o antecedentes de reacciones alérgicas graves, anafilácticas u otras reacciones de hipersensibilidad a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
  • Condiciones o infecciones cutáneas activas en sitios potenciales de inyección.
  • Incapacidad física o psicológica para tolerar procedimientos de inyección subcutánea (por ejemplo, fobia severa a las agujas, trastornos del movimiento).
  • Contraindicaciones médicas para la administración subcutánea (por ejemplo, trastornos hemorrágicos, condiciones dermatológicas severas).
  • Cualquier otro factor que, en el juicio del investigador, interferiría con la administración segura y factible de inyecciones subcutáneas

• Procedimiento quirúrgico mayor (por ejemplo, cirugía gastrointestinal [GI], extirpación o biopsia de metástasis cerebral), que no sea para diagnóstico o necesidad conocida de un procedimiento quirúrgico mayor durante el tratamiento del estudio.

  • Nota: Los pacientes deben haberse recuperado completamente de la cicatrización completa de la herida de dicha cirugía antes de la primera evaluación del estudio, en opinión del investigador tratante.
  • Nota: Se permiten cirugía y radiación después de completar el ciclo 5 según el criterio del investigador tratante (la tomografía computarizada y la administración de N-803 en el ciclo 5 ya deben haber ocurrido)
• Enfermedad autoinmune sistémica que actualmente requiere tratamiento (por ejemplo, lupus eritematoso, artritis reumatoide, enfermedad de Addison o enfermedad autoinmune asociada con linfoma). El paciente debe haber suspendido el tratamiento durante 90 días desde el registro

• Antecedentes de trasplante de órgano que requiera inmunosupresión; o antecedentes de neumonitis o enfermedad pulmonar intersticial que requiera tratamiento con esteroides sistémicos; o antecedentes de recibir terapia con esteroides sistémicos o cualquier otro medicamento inmunosupresor ≤ 3 días antes del inicio del estudio. Se permite la terapia de reemplazo de esteroides diaria (por ejemplo, prednisona o hidrocortisona en dosis de ≤ 10 mg/día de prednisona (o equivalente)) y corticosteroides utilizados para manejar eventos adversos (EA). Los pacientes que requieren agentes inmunosupresores durante su participación en el estudio no son elegibles, excepto:

  • Uso de dosis fisiológicas de reemplazo de esteroides sistémicos está permitido en dosis de ≤ 10 mg/día de prednisona (o equivalente, por ejemplo, dexametasona 1,5 mg, metilprednisolona 8 mg o hidrocortisona 40 mg).
  • Esteroides locales, incluidos esteroides tópicos (por ejemplo, hidrocortisona, clobetasol), esteroides nasales (por ejemplo, fluticasona, mometasona) o esteroides inhalados (por ejemplo, budesonida, beclometasona).
  • Cursos limitados (< 1 semana) de esteroides sistémicos (≤ 10 mg/día de prednisona o equivalente) (por ejemplo, en pacientes con exacerbaciones de enfermedad reactiva de las vías respiratorias o anafilaxia en pacientes que tienen alergias conocidas al contraste).
  • Tratamientos inmunosupresores para manejar óptimamente EA relacionados con la inmunidad según lo indicado clínicamente
• Enfermedad concomitante grave no controlada que contraindique el uso del fármaco en investigación utilizado en este estudio o que ponga al paciente en alto riesgo de complicaciones relacionadas con el tratamiento

• Pacientes que tienen una enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, cualquiera de las siguientes:

  • Hipertensión que no está controlada con medicación

  • Infección en curso o activa que requiera tratamiento sistémico que incluye:

    • Infección activa conocida con hepatitis B o C aguda o crónica, virus de inmunodeficiencia humana (VIH) activo conocido o síndrome de inmunodeficiencia adquirida
    • Excepción: infecciones urinarias no complicadas (o infecciones sinusales y están en antibióticos)
  • Enfermedad relacionada con el SIDA
  • Insuficiencia cardíaca congestiva sintomática
  • Angina de pecho inestable
  • Arritmia cardíaca
  • Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
  • Cualquier otra enfermedad o condición que el investigador tratante considere que interferiría con el cumplimiento del estudio o comprometería la seguridad del paciente o los puntos finales del estudio

• Pacientes con una malignidad previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen en investigación excepto lo siguiente:

  • Carcinoma de células basales de la piel
  • Carcinoma de células escamosas de la piel
  • Cáncer cervical in situ que haya recibido terapia potencialmente curativa

• El paciente está embarazada o amamantando.

  • Nota: Las pacientes embarazadas están excluidas de este estudio porque N-803 es un agonista del receptor de interleucina-15 (IL-15) con potencial de efectos teratogénicos o abortivos. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre con N-803, la lactancia materna debe suspenderse si la madre es tratada con N-803
  • Nota: Se realizará una prueba sérica en la selección (prueba de embarazo sérica [gonadotropina coriónica humana beta [β-HCG]])
• Otras condiciones que, en opinión del Investigador, comprometerían la seguridad del paciente o la capacidad del paciente para completar el estudio
• Pacientes que necesitan estar en tratamiento anticanceroso concurrente (por ejemplo, quimioterapia, inmunoterapia, terapia con citocinas [excepto eritropoyetina]) durante toda la participación en el estudio

• Pacientes que han tenido uso previo de fármacos de índice terapéutico estrecho que son sustratos de enzimas principales del CYP450 dentro de los 28 días de la primera administración del fármaco del estudio según el criterio del investigador tratante, incluyendo pero no limitado a:

  • Tacrolimus
  • Ciclosporina
  • Sirolimus
  • Everolimus
  • Warfarina
  • Fenitoína
  • Midazolam
  • Tamoxifeno
  • Codeína
  • Erlotinib
• Pacientes que han tenido uso previo de medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT/corregido QT (QTc) dentro de los 28 días de la visita de primera administración del fármaco del estudio según el criterio del investigador tratante
• Pacientes que han tenido terapias biológicas o quimioterapia previas dentro de los 28 días de la visita de leucaféresis previa a la dosis, o radioterapia dentro de los 14 días de la visita de leucaféresis previa a la dosis
• El paciente debe haber revisado y firmado el documento de consentimiento informado antes de que puedan ocurrir cualquier actividad del estudio. El registro de pacientes se completa en NOTIS