N-803 bei Patienten mit progredientem Synovialsarkom und myxoidem/rundzelligem Liposarkom, die zuvor mit adoptiver zellulärer Therapie behandelt wurden

Einschlusskriterien:

• Patienten müssen histologisch oder zytologisch bestätigtes Synovialsarkom (SS) und/oder myxoides/rundzelliges Liposarkom (MRCL) haben, die nach ACT mit TCR-T fortgeschritten sind

• Patienten müssen mit einem TCR-T-Produkt behandelt worden sein, das anhand der Krankengeschichte und/oder nach Ermessen des Hauptprüfers bewertet werden kann. Dies schließt das von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Afamitresgene autoleucel ein, aber auch andere Produkte nach Ermessen des Hauptprüfers.

  • Hinweis zu Verweisen auf Letetresgene Autoleucel und Afamitresgene Autoleucel: Diese Studie beinhaltet keine aktive Behandlung mit TCR-T-Zelltherapien, einschließlich Letetresgene autoleucel oder Afamitresgene autoleucel. Das Prüfpräparat dieser Studie ist N-803
• Patienten müssen messbare Erkrankung gemäß Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Version 1.1 (RECIST v1.1) haben
• Patienten müssen klinischen Nutzen bei mindestens einer Untersuchung nach ACT mit TCR-T gezeigt haben (stabile Erkrankung [SD], partielle Remission [PR], vollständige Remission [CR]), wie vom behandelnden Prüfer bestimmt
• Patienten müssen zum Zeitpunkt der Registrierung ein Alter von ≥ 18 bis 80 Jahren haben
• Patienten müssen einen Leistungsstatus von > 70 % auf der Karnofsky-Skala oder < 2 auf der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Leistungsskala haben
• Patienten müssen in der Lage sein, Leukapherese gemäß institutionellen Standards zu unterziehen. Für Patienten, die im Rube Walker Blood Center Leukapherese erhalten, siehe Dokumentenleitfaden und Leukapherese-Eignungskriterien des Rube Walker Blood Center
• Absolute Lymphozytenzahl (ALC) ≥ untere institutionelle Normgrenze (innerhalb des Screening-Fensters von 28 Tagen bis zur prä-dosierten Leukapherese)

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.000/µl (innerhalb des Screening-Fensters von 28 Tagen bis zur prä-dosierten Leukapherese)

  • Vorherige Wachstumsfaktoren sind nach Ermessen des behandelnden Prüfers erlaubt (z.B. Erythropoetin [EPO]), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktoren (GM-CSF) wie Sargramostim, plättchenabgeleitete Wachstumsfaktoren (PDGF), Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren (G-CSF) einschließlich Filgrastim, Darbepoetin alfa sind gemäß Standardversorgung erlaubt
• Hämoglobin (Hgb) ≥ 8,3 g/dl (innerhalb des Screening-Fensters von 28 Tagen bis zur prä-dosierten Leukapherese)
• Thrombozyten (PLT) ≥ 40.000/µl (innerhalb des Screening-Fensters von 28 Tagen bis zur prä-dosierten Leukapherese)

• Gesamtbilirubin ≤ institutionelle obere Normgrenze (ULN) (innerhalb des Screening-Fensters von 28 Tagen bis zur prä-dosierten Leukapherese)

  • Es sei denn, der Patient hat dokumentiertes Gilbert-Syndrom. Patienten mit Gilbert-Syndrom können mit Gesamtbilirubin bis zu 3 × ULN geeignet sein, vorausgesetzt direktes Bilirubin liegt innerhalb normaler Grenzen und nach Ermessen des Prüfers
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serumglutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) ≤ 1,5 × institutionelle ULN (innerhalb des Screening-Fensters von 28 Tagen bis zur prä-dosierten Leukapherese)
• Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serumglutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 1,5 × institutionelle ULN (innerhalb des Screening-Fensters von 28 Tagen bis zur prä-dosierten Leukapherese)
• Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 institutionelle ULN (innerhalb des Screening-Fensters von 28 Tagen bis zur prä-dosierten Leukapherese)
• Serumkreatinin ≤ 2,0 mg/dl oder 177 µmol/l oder Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min (unter Verwendung der Cockcroft-Gault-Formel) (innerhalb des Screening-Fensters von 28 Tagen bis zur prä-dosierten Leukapherese)
• Hinweis: Alle erlaubten Abweichungen von Laborwerten (in der obigen Tabelle mit einer anderen ULN beschrieben) sollten vom behandelnden Prüfer in den Quellen klar dokumentiert werden
• Hinweis: Patienten müssen nach dem Screening nicht die Labor-Eignungsanforderungen erfüllen. Für Tage der Leukapherese siehe institutionelle Richtlinien für Laboreignung für Leukapheresen (siehe Leukapherese-Eignungskriterien des Rube Walker Blood Center)
• Hinweis: Die institutionelle obere Grenze bezieht sich auf die Referenzbereichsobergrenze, die von der Institution festgelegt wurde, in der die Labortests durchgeführt wurden

• Die Auswirkungen von N-803 auf den ungeborenen Fötus sind unbekannt. Aus diesem Grund müssen Patienten mit Kinderwunschpotenzial (POCBP) und ihre Partner mit spermienproduzierender Fortpflanzungsfähigkeit zustimmen, angemessene Verhütung vom Beginn der Behandlung, für die Dauer der Studienteilnahme und für 7 Monate nach Abschluss der N-803-Therapie zu verwenden. Sollte eine POCBP schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollten sie ihren behandelnden Arzt sofort informieren. Patienten mit spermienproduzierender Fortpflanzungsfähigkeit (PWSPRC), die nach diesem Protokoll behandelt oder eingeschrieben werden, müssen ebenfalls zustimmen, angemessene Verhütung mit Partnern mit Kinderwunschpotenzial von der Zeit der Einwilligung nach Aufklärung, für die Dauer der Studienteilnahme und 7 Monate nach Abschluss der Verabreichung zu verwenden

  • Hinweis: Eine POCBP ist jeder Patient (unabhängig von Geschlecht, sexueller Orientierung, durchgeführter Tubenligatur oder freiwilliger Enthaltsamkeit) mit einem eierproduzierenden Fortpflanzungstrakt, der die folgenden Kriterien erfüllt

    • Hat keine Hysterektomie oder beidseitige Ovarektomie durchgeführt
    • Hat in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten Menstruation gehabt (und ist daher nicht natürlich postmenopausal für > 12 Monate)
• POCBP müssen während des Screenings und gemäß Studienplan einen negativen Schwangerschaftstest haben. Siehe Studienverfahren für weitere Informationen
• Patienten müssen die Fähigkeit haben, zu verstehen und bereit sein, ein schriftliches Einwilligungsdokument zu unterzeichnen und die Studienanforderungen zu erfüllen

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die sich von unerwünschten Ereignissen aufgrund früherer Antikrebstherapie nicht erholt haben (d.h. Resttoxizitäten > Grad 1), mit Ausnahme von Alopezie, Neuropathie und anderen nicht signifikanten unerwünschten Ereignissen gemäß National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v 5.0), wie vom Hauptprüfer erachtet
• Jede medizinische Diagnose, die die Spende von weißen Blutkörperchen (WBC) verhindern würde, oder Patienten, die nach Meinung des Prüfers keine WBC spenden sollten

• Patienten mit hohem Blutungsrisiko, wie vom behandelnden Prüfer bestimmt.

  • Hinweis: Wenn Patienten Antikoagulanzien einnehmen, wird der Prüfer bestimmen, ob der Patient Antikoagulanzien während der Studie fortsetzen kann oder ob seine Dosierung bis zum Abschluss beider Leukaphereseverfahren geändert werden muss
• Patienten mit Erkrankungen oder Zuständen, die sie daran hindern, Blutverdünner einzunehmen, oder Patienten, die nach Meinung des Prüfers keine Blutverdünner einnehmen sollten

• Patienten, die seit dem Erhalt von TCR-T-Zellen bis zum Beginn der Studienbehandlung (C1D1) andere IL-15-Behandlungen erhalten haben.

  • Hinweis: Vorherige Wachstumsfaktoren sind nach Ermessen des behandelnden Prüfers erlaubt (z.B. Erythropoetin (EPO), Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierende Faktoren (GM-CSF) wie Sargramostim, plättchenabgeleitete Wachstumsfaktoren (PDGF), Granulozyten-Kolonie-stimulierende Faktoren (G-CSF) einschließlich Filgrastim, Darbepoetin alfa

• Patienten mit neuen oder fortschreitenden Hirnmetastasen.

  • Hinweis: Patienten mit behandelten Hirnmetastasen, die nach Meinung des behandelnden Prüfers stabil sind, sind geeignet
• Bekannte signifikante kardiovaskuläre Erkrankung, wie New York Heart Association Herzerkrankung (Klasse II oder höher), Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor prä-dosierter Leukapherese, instabile Arrhythmien oder instabile Angina. Um für diese Studie geeignet zu sein, sollten Patienten Klasse 2B oder besser sein
• Patienten, die eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen haben, die Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie N-803 zugeschrieben werden, oder eine Vorgeschichte von schweren allergischen, anaphylaktischen oder anderen Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine

• Teilnehmer, die nach Meinung des Prüfers nicht sicher oder durchführbar subkutane Injektionen von N-803 erhalten können. Beispiele sind:

  • Fehlen von geeignetem subkutanem Gewebe für Injektion (z.B. aufgrund von Kachexie, Narbenbildung oder anatomischen Einschränkungen).
  • Bekannte Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die Verbindungen ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie N-803 zugeschrieben werden, oder Vorgeschichte von schweren allergischen, anaphylaktischen oder anderen Überempfindlichkeitsreaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.
  • Aktive Hauterkrankungen oder Infektionen an potenziellen Injektionsstellen.
  • Physische oder psychische Unfähigkeit, subkutane Injektionsverfahren zu tolerieren (z.B. schwere Nadelphobie, Bewegungsstörungen).
  • Medizinische Kontraindikationen für subkutane Verabreichung (z.B. Blutungsstörungen, schwere dermatologische Erkrankungen).
  • Alle anderen Faktoren, die nach Urteil des Prüfers die sichere und durchführbare Verabreichung von subkutanen Injektionen beeinträchtigen würden

• Größerer chirurgischer Eingriff (z.B. gastrointestinale [GI] Chirurgie, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen), außer zur Diagnose oder bekannter Bedarf für einen größeren chirurgischen Eingriff während der Studienbehandlung.

  • Hinweis: Patienten müssen sich nach Meinung des behandelnden Prüfers vor der ersten Studienbewertung vollständig von der vollständigen Wundheilung nach dieser Operation erholt haben.
  • Hinweis: Chirurgie und Strahlentherapie sind nach Abschluss von Zyklus 5 nach Ermessen des behandelnden Prüfers erlaubt (CT-Scan und N-803-Verabreichung bei Zyklus 5 müssen bereits stattgefunden haben)
• Systemische Autoimmunerkrankung, die derzeit Behandlung erfordert (z.B. Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, Addison-Krankheit oder mit Lymphom assoziierte Autoimmunerkrankung). Der Patient muss 90 Tage ab Registrierung von der Behandlung entfernt sein

• Vorgeschichte von Organtransplantation, die Immunsuppression erfordert; oder Vorgeschichte von Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung, die Behandlung mit systemischen Steroiden erfordert; oder Vorgeschichte von systemischer Steroidtherapie oder anderen immunsuppressiven Medikamenten ≤ 3 Tage vor Studienbeginn. Tägliche Steroidersatztherapie (z.B. Prednison oder Hydrocortison in Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent)) und Kortikosteroide zur Behandlung von unerwünschten Ereignissen (AEs) sind erlaubt. Patienten, die während ihrer Studienteilnahme immunsuppressive Mittel benötigen, sind ungeeignet, außer:

  • Verwendung von physiologischen Dosen von systemischem Steroidersatz ist in Dosen von ≤ 10 mg/Tag Prednison (oder Äquivalent, z.B. Dexamethason 1,5 mg, Methylprednisolon 8 mg oder Hydrocortison 40 mg) erlaubt.
  • Lokale Steroide, einschließlich topischer Steroide (z.B. Hydrocortison, Clobetasol), nasaler Steroide (z.B. Fluticason, Mometason) oder inhalierter Steroide (z.B. Budesonid, Beclometason).
  • Begrenzte Kurse (< 1 Woche) von systemischen Steroiden (≤ 10 mg/Tag Prednison oder Äquivalent) (z.B. bei Patienten mit Exazerbationen reaktiver Atemwegserkrankung oder Anaphylaxie bei Patienten mit bekannten Kontrastmittelallergien).
  • Immunsuppressive Behandlungen zur optimalen Behandlung immunvermittelter AEs, wie klinisch indiziert
• Schwere unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Verwendung des in dieser Studie verwendeten Prüfpräparats kontraindizieren würde oder den Patienten einem hohen Risiko für behandlungsbedingte Komplikationen aussetzen würde

• Patienten, die eine unkontrollierte interkurrente Erkrankung haben, einschließlich, aber nicht beschränkt auf eines der folgenden:

  • Hypertonie, die nicht medikamentös kontrolliert ist

  • Laufende oder aktive Infektion, die systemische Behandlung erfordert, einschließlich:

    • Bekannte aktive Infektion mit akuter oder chronischer Hepatitis B oder C, bekanntes aktives humanes Immundefizienzvirus (HIV) oder erworbenes Immundefizienzsyndrom
    • Ausnahme: unkomplizierte Harnwegsinfektionen (oder Sinusinfektionen und sind auf Antibiotika)
  • (AIDS)-bedingte Erkrankung
  • Symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
  • Instabile Angina pectoris
  • Herzrhythmusstörungen
  • Psychische Erkrankung/soziale Situationen, die die Compliance mit Studienanforderungen einschränken würden
  • Jede andere Erkrankung oder Zustand, den der behandelnde Prüfer als Beeinträchtigung der Studiencompliance oder Gefährdung der Patientensicherheit oder Studienendpunkte erachtet

• Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen malignen Erkrankung, deren natürlicher Verlauf oder Behandlung das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfregimes zu beeinträchtigen, außer den folgenden:

  • Basalzellkarzinom der Haut
  • Plattenepithelkarzinom der Haut
  • In-situ-Zervixkarzinom, das einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurde

• Patient ist schwanger oder stillt.

  • Hinweis: Schwangere Patienten sind von dieser Studie ausgeschlossen, weil N-803 ein Interleukin-15 (IL-15)-Rezeptoragonist mit potenziellem teratogenem oder abortivem Effekt ist. Da ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für unerwünschte Ereignisse bei gestillten Säuglingen aufgrund der Behandlung der Mutter mit N-803 besteht, sollte das Stillen eingestellt werden, wenn die Mutter mit N-803 behandelt wird
  • Hinweis: Serumtest wird beim Screening durchgeführt (Serum-Schwangerschaftstest [beta-humanes Choriongonadotropin [β-HCG]])
• Andere Bedingungen, die nach Meinung des Prüfers die Sicherheit des Patienten oder die Fähigkeit des Patienten, die Studie abzuschließen, beeinträchtigen würden
• Patienten, die während der gesamten Studienteilnahme gleichzeitige Antikrebsbehandlung benötigen (z.B. Chemotherapie, Immuntherapie, Zytokintherapie [außer Erythropoetin])

• Patienten, die vorherige Verwendung von Medikamenten mit engem therapeutischen Index, die Substrate von Haupt-CYP450-Enzymen sind, innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Studienmedikamentenverabreichung nach Ermessen des behandelnden Prüfers hatten, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  • Tacrolimus
  • Cyclosporin
  • Sirolimus
  • Everolimus
  • Warfarin
  • Phenytoin
  • Midazolam
  • Tamoxifen
  • Codein
  • Erlotinib
• Patienten, die vorherige Verwendung von Begleitmedikamenten hatten, die das QT/korrigierte QT (QTc)-Intervall verlängern, innerhalb von 28 Tagen vor dem ersten Studienmedikamentenverabreichungsbesuch nach Ermessen des behandelnden Prüfers
• Patienten, die vorherige biologische Therapien oder Chemotherapie innerhalb von 28 Tagen vor dem prä-dosierten Leukapheresebesuch oder Strahlentherapie innerhalb von 14 Tagen vor dem prä-dosierten Leukapheresebesuch hatten
• Patient muss das Einwilligungsdokument überprüft und unterzeichnet haben, bevor Studienaktivitäten stattfinden können. Registrierung von Patienten wird in NOTIS abgeschlossen