N-803 u pacientů s progresivním synoviálním sarkomem a myxoidním/kulatobuněčným liposarkomem dříve léčených adoptivní buněčnou terapií

Kritéria pro zařazení:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený synoviální sarkom (SS) a/nebo myxoidní/kulatobuněčný liposarkom (MRCL), kteří po léčbě ACT pomocí TCR-T prokázali progresi

• Pacienti museli být léčeni produktem TCR-T, který lze vyhodnotit podle anamnézy a/nebo uvážení hlavního vyšetřovatele. To zahrnuje schválený přípravek Afamitresgene autoleucel Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA), ale také další produkty podle uvážení hlavního vyšetřovatele.

  • Poznámka k odkazům na Letetresgene Autoleucel a Afamitresgene Autoleucel: Tato studie nezahrnuje aktivní léčbu terapiemi TCR-T buňkami, včetně Letetresgene autoleucel nebo Afamitresgene autoleucel. Zkoumaným léčivem této studie je N-803.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle Response Evaluation Criteria in Solid Tumors verze 1.1 (RECIST v1.1)
• Pacienti musí prokázat klinický prospěch na alespoň jednom vyšetření po léčbě ACT pomocí TCR-T (stabilní onemocnění [SD], částečná odpověď [PR], úplná odpověď [CR]), podle posouzení ošetřujícího vyšetřovatele
• Pacienti musí být ve věku ≥ 18 až 80 let v době registrace
• Pacienti musí mít výkonnostní stav > 70 % na Karnofského stupnici nebo < 2 na výkonnostní stupnici Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Pacienti musí být schopni podstoupit leukafézi podle institucionálních standardů. Pro pacienty podstupující leukafézi v Rube Walker Blood Center viz pokyny v referenčním dokumentu a kritéria způsobilosti pro leukafézi v Rube Walker Blood Center
• Absolutní počet lymfocytů (ALC) ≥ dolní hranice normy instituce (v rámci screeningového okna 28 dnů až do předdávkové leukaféze)

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 000/mcL (v rámci screeningového okna 28 dnů až do předdávkové leukaféze)

  • Předchozí růstové faktory jsou povoleny podle uvážení ošetřujícího vyšetřovatele (tj. erytropoetin [EPO]), granulocytárně-makrofágové kolonie-stimulující faktory (GM-CSF) jako je sargramostim, trombocytární růstový faktor (PDGF), granulocytární kolonie-stimulující faktory (G-CSF) včetně filgrastimu, darbepoetin alfa jsou povoleny podle standardu péče
• Hemoglobin (Hgb) ≥ 8,3 g/dL (v rámci screeningového okna 28 dnů až do předdávkové leukaféze)
• Trombocyty (PLT) ≥ 40 000/mcL (v rámci screeningového okna 28 dnů až do předdávkové leukaféze)

• Celkový bilirubin ≤ horní hranice normy instituce (ULN) (v rámci screeningového okna 28 dnů až do předdávkové leukaféze)

  • S výjimkou pacientů s dokumentovaným Gilbertovým syndromem. Pacienti s Gilbertovým syndromem mohou být způsobilí s celkovým bilirubinem až do 3 × ULN, za předpokladu, že přímý bilirubin je v normálních mezích a podle uvážení vyšetřovatele
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxaloacetát transamináza [SGOT]) ≤ 1,5 × institucionální ULN (v rámci screeningového okna 28 dnů až do předdávkové leukaféze)
• Alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvát transamináza [SGPT]) ≤ 1,5 × institucionální ULN (v rámci screeningového okna 28 dnů až do předdávkové leukaféze)
• Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 institucionální ULN (v rámci screeningového okna 28 dnů až do předdávkové leukaféze)
• Sérový kreatinin ≤ 2,0 mg/dL nebo 177 μmol/L nebo clearance kreatininu ≥ 40 mL/min (pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) (v rámci screeningového okna 28 dnů až do předdávkové leukaféze)
• Poznámka: Všechny povolené odchylky laboratorních hodnot (popsané v uvedené tabulce s jinou ULN) musí být jasně zdokumentovány ošetřujícím vyšetřovatelem ve zdrojích
• Poznámka: Pacienti nemusí splňovat laboratorní požadavky způsobilosti po screeningu. Pro dny leukaféze viz institucionální pokyny pro laboratorní způsobilost pro leukaféze (viz kritéria způsobilosti pro leukafézi v Rube Walker Blood Center)
• Poznámka: Institucionální horní hranice se vztahuje k referenčnímu rozmezí horní hranice stanovené institucí, kde byly laboratorní testy provedeny

• Účinky N-803 na nenarozený plod jsou neznámé. Z tohoto důvodu musí pacienti s reprodukčním potenciálem (POCBP) a jejich partneři se spermiemi produkující reprodukční kapacitou souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce od začátku léčby, po dobu trvání studie a po dobu 7 měsíců po ukončení léčby N-803. Pokud POCBP otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, zatímco oni nebo jejich partner se účastní této studie, měli by okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře. Pacienti se spermiemi produkující reprodukční kapacitou (PWSPRC) léčení nebo zařazení do tohoto protokolu musí také souhlasit s použitím adekvátní antikoncepce s partnery s reprodukčním potenciálem od okamžiku informovaného souhlasu, po dobu trvání studie a 7 měsíců po ukončení podávání

  • Poznámka: POCBP je jakýkoli pacient (bez ohledu na pohlaví, sexuální orientaci, podstoupení podvázání vejcovodů nebo zůstání celibátem z vlastní volby) s reprodukčním traktem produkujícím vajíčka, který splňuje následující kritéria

    • Nepodstoupil hysterektomii nebo bilaterální ooforektomii
    • Měl menstruaci kdykoli během předchozích 12 po sobě jdoucích měsíců (a proto nebyl přirozeně postmenopauzální > 12 měsíců)
• POCBP musí mít negativní těhotenský test během screeningu a podle harmonogramu studie. Pro více informací viz postupy studie
• Pacienti musí mít schopnost porozumět a ochotu podepsat písemný informovaný souhlas a dodržovat požadavky studie

Kritéria pro vyloučení:

• Pacienti, kteří se nezotavili z nežádoucích účinků předchozí protinádorové terapie (tj. mají reziduální toxicitu > stupně 1), s výjimkou alopecie, neuropatie a dalších nevýznamných nežádoucích účinků podle National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v 5.0), jak stanoví hlavní vyšetřovatel
• Jakákoli lékařská diagnóza, která by bránila darování bílých krvinek (WBC), nebo pacienti, kteří podle názoru vyšetřovatele by neměli darovat WBC

• Pacienti s vysokým rizikem krvácení, jak stanoví ošetřující vyšetřovatel.

  • Poznámka: Pokud pacienti užívají antikoagulancia, vyšetřovatel určí, zda může pacient pokračovat v užívání antikoagulancií po celou dobu studie, nebo zda je třeba jejich dávkování změnit až do dokončení obou procedur leukaféze
• Pacienti s nemocemi nebo stavy, které by jim bránily užívat léky na ředění krve, nebo pacienti, kteří podle názoru vyšetřovatele by neměli užívat léky na ředění krve

• Pacienti, kteří od obdržení TCR-T buněk do začátku studijní léčby (C1D1) dostali jiné léčby IL-15.

  • Poznámka: Předchozí růstové faktory jsou povoleny podle uvážení ošetřujícího vyšetřovatele (tj. erytropoetin (EPO), granulocytárně-makrofágové kolonie-stimulující faktory (GM-CSF) jako je sargramostim, trombocytární růstový faktor (PDGF), granulocytární kolonie-stimulující faktory (G-CSF) včetně filgrastimu, darbepoetin alfa

• Pacienti s novými nebo progresivními metastázami do mozku.

  • Poznámka: Pacienti s léčenými metastázami do mozku, které jsou stabilní podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele, jsou způsobilí
• Známé významné kardiovaskulární onemocnění, jako je srdeční onemocnění podle New York Heart Association (třída II nebo vyšší), infarkt myokardu do 3 měsíců před předdávkovou leukafézí, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris. Pro způsobilost pro tuto studii by pacienti měli být třídy 2B nebo lepší
• Pacienti, kteří mají anamnézu alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické skladby jako N-803, nebo anamnézu závažných alergických, anafylaktických nebo jiných přecitlivělostních reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny

• Účastníci, kteří podle názoru vyšetřovatele nemohou bezpečně nebo proveditelně přijímat subkutánní injekce N-803. Příklady zahrnují:

  • Absence vhodné podkožní tkáně pro injekci (např. due to cachexie, jizvení nebo anatomické omezení).
  • Známá anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobné chemické nebo biologické skladby jako N-803, nebo anamnéza závažných alergických, anafylaktických nebo jiných přecitlivělostních reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.
  • Aktivní kožní stavy nebo infekce v potenciálních místech vpichu.
  • Fyzická nebo psychická neschopnost snášet procedury subkutánní injekce (např. těžká fobie z jehel, pohybové poruchy).
  • Lékařské kontraindikace pro subkutánní podání (např. poruchy srážlivosti krve, závažné dermatologické stavy).
  • Jakékoli další faktory, které by podle úsudku vyšetřovatele narušily bezpečné a proveditelné podání subkutánních injekcí

• Velký chirurgický výkon (např. gastrointestinální [GI] chirurgie, odstranění nebo biopsie metastázy mozku), kromě diagnózy nebo známé potřeby velkého chirurgického výkonu během studijní léčby.

  • Poznámka: Pacienti se musí podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele plně zotavit z úplného hojení ran z uvedené operace před prvním studijním hodnocením.
  • Poznámka: Chirurgie a radiace jsou povoleny po dokončení cyklu 5 podle uvážení ošetřujícího vyšetřovatele (CT vyšetření a podání N-803 v cyklu 5 již musí proběhnout)
• Systémové autoimunitní onemocnění vyžadující v současnosti léčbu (např. lupus erythematodes, revmatoidní artritida, Addisonova choroba nebo autoimunitní onemocnění spojené s lymfomem). Pacient musí být bez léčby 90 dnů od registrace

• Anamnéza transplantace orgánu vyžadující imunosupresi; nebo anamnéza pneumonitidy nebo intersticiálního plicního onemocnění vyžadujícího léčbu systémovými steroidy; nebo anamnéza přijímání systémové steroidní terapie nebo jakéhokoli jiného imunosupresivního léčiva ≤ 3 dny před zahájením studie. Denní substituční steroidní terapie (např. prednison nebo hydrokortizon v dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu (nebo ekvivalent)) a kortikosteroidy používané k zvládání nežádoucích účinků (AE) jsou povoleny. Pacienti, kteří vyžadují imunosupresiva během své účasti ve studii, jsou nezpůsobilí, kromě:

  • Použití fyziologických dávek systémové steroidní substituce je povoleno v dávkách ≤ 10 mg/den prednisonu (nebo ekvivalent, např. dexamethason 1,5 mg, methylprednisolon 8 mg nebo hydrokortizon 40 mg).
  • Lokální steroidy, včetně topických steroidů (např. hydrokortizon, klobetazol), nosních steroidů (např. flutikason, mometason) nebo inhalačních steroidů (např. budesonid, beklometason).
  • Omezené kúry (< 1 týden) systémových steroidů (≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalent) (např. u pacientů s exacerbacemi reaktivního onemocnění dýchacích cest nebo anafylaxe u pacientů se známými alergiemi na kontrastní látky).
  • Imunosupresivní léčby k optimálnímu zvládnutí imunitně zprostředkovaných AE podle klinické indikace
• Závažné nekontrolované současné onemocnění, které by kontraindikovalo použití zkoumaného léčiva použitého v této studii nebo které by pacienta vystavilo vysokému riziku léčebných komplikací

• Pacienti, kteří mají nekontrolované současné onemocnění včetně, ale neomezující se na následující:

  • Hypertenze, která není kontrolována medikací

  • Probíhající nebo aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu včetně:

    • Známá aktivní infekce akutní nebo chronickou hepatitidou B nebo C, známá aktivní infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo syndrom získané imunodeficience
    • Výjimka: nekomplikované infekce močových cest (nebo sinusové infekce a jsou na antibiotikách)
  • (AIDS)-související onemocnění
  • Symptomatické městnavé srdeční selhání
  • Nestabilní angina pectoris
  • Srdeční arytmie
  • Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezily dodržování studijních požadavků
  • Jakékoli jiné onemocnění nebo stav, který by podle ošetřujícího vyšetřovatele narušil dodržování studie nebo ohrozil bezpečnost pacienta nebo studijní cíle

• Pacienti s předchozím nebo současným maligním onemocněním, jehož přirozený průběh nebo léčba má potenciál narušit hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkoumaného režimu, s výjimkou následujícího:

  • Bazocelulární karcinom kůže
  • Spinocelulární karcinom kůže
  • In situ karcinom děložního čípku, který podstoupil potenciálně kurativní terapii

• Pacientka je těhotná nebo kojí.

  • Poznámka: Těhotné pacientky jsou z této studie vyloučeny, protože N-803 je agonista receptoru interleukinu-15 (IL-15) s potenciálem teratogenních nebo abortivních účinků. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojenců v důsledku léčby matky N-803, kojení by mělo být ukončeno, pokud je matka léčena N-803.
  • Poznámka: Sérový test bude proveden při screeningu (sérový těhotenský test [beta-lidský choriový gonadotropin [β-HCG]])
• Jiné stavy, které by podle názoru vyšetřovatele ohrozily bezpečnost pacienta nebo schopnost pacienta dokončit studii
• Pacienti, kteří potřebují souběžnou protinádorovou léčbu (např. chemoterapii, imunoterapii, cytokinovou terapii [kromě erytropoetinu]) po celou dobu účasti ve studii

• Pacienti, kteří měli předchozí užívání léků s úzkým terapeutickým indexem, které jsou substráty hlavních CYP450 enzymů, do 28 dnů od prvního podání studijního léku podle uvážení ošetřujícího vyšetřovatele, včetně, ale neomezující se na:

  • Tacrolimus
  • Cyklosporin
  • Sirolimus
  • Everolimus
  • Warfarin
  • Fenytoin
  • Midazolam
  • Tamoxifen
  • Kodein
  • Erlotinib
• Pacienti, kteří měli předchozí užívání současných léků, které prodlužují QT/korigovaný QT (QTc) interval, do 28 dnů od návštěvy prvního podání studijního léku podle uvážení ošetřujícího vyšetřovatele
• Pacienti, kteří měli předchozí biologické terapie nebo chemoterapii do 28 dnů od návštěvy předdávkové leukaféze, nebo radiační terapii do 14 dnů od návštěvy předdávkové leukaféze
• Pacient si musí přečíst a podepsat dokument informovaného souhlasu předtím, než mohou proběhnout jakékoli studijní aktivity. Registrace pacientů je dokončena v NOTIS