N-803 u pacjentów z postępującym mięsakiem maziówkowym i mięsakiem tłuszczakowatym śluzowatokomórkowym/okrągłokomórkowym wcześniej leczonych adoptywną terapią komórkową

Kryteria włączenia:

• Pacjenci muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzone mięsaka maziówkowego (SS) i/lub mięsaka tłuszczakowatego śluzowatokomórkowego/okrągłokomórkowego (MRCL), u których nastąpiła progresja po ACT z użyciem TCR-T

• Pacjenci muszą być leczeni produktem TCR-T, który można ocenić na podstawie wywiadu medycznego i/lub uznania głównego badacza. Obejmuje to zatwierdzone przez Food and Drug Administration (FDA) afamitregen autoleucel, ale także inne produkty według uznania głównego badacza.

  • Uwaga dotycząca odniesień do letegresgen autoleucel i afamitregen autoleucel: To badanie nie obejmuje aktywnego leczenia terapiami komórkowymi TCR-T, w tym letegresgen autoleucel lub afamitregen autoleucel. Badanym lekiem w tym badaniu jest N-803
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych wersja 1.1 (RECIST v1.1)
• Pacjenci musieli wykazać korzyść kliniczną w co najmniej jednym badaniu obrazowym po ACT z użyciem TCR-T, (choroba stabilna [SD], częściowa odpowiedź [PR], całkowita odpowiedź [CR]), ustaloną przez prowadzącego badacza
• Pacjenci muszą mieć wiek ≥ 18 do 80 lat w momencie rejestracji
• Pacjenci muszą mieć stan sprawności > 70% w skali Karnofsky'ego lub < 2 w skali sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)
• Pacjenci muszą być zdolni do poddania się leukaferezie zgodnie ze standardami instytucjonalnymi. Dla pacjentów poddawanych leukaferezie w Rube Walker Blood Center, należy się odnieść do wytycznych dokumentu i kryteriów kwalifikacyjnych do leukaferezy Rube Walker Blood Center
• Bezwzględna liczba limfocytów (ALC) ≥ dolna granica normy instytucjonalnej (w oknie przesiewowym 28 dni do przeddawkowej leukaferezy)

• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1 000/mcL (w oknie przesiewowym 28 dni do przeddawkowej leukaferezy)

  • Poprzednie czynniki wzrostu są dozwolone według uznania prowadzącego badacza (tj. erytropoetyna [EPO]), czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) takie jak sargramostym, czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego (PDGF), czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w tym filgrastym, darbepoetyna alfa są dozwolone zgodnie ze standardem opieki
• Hemoglobina (Hgb) ≥ 8,3 g/dL (w oknie przesiewowym 28 dni do przeddawkowej leukaferezy)
• Płytki krwi (PLT) ≥ 40 000/mcL (w oknie przesiewowym 28 dni do przeddawkowej leukaferezy)

• Całkowita bilirubina ≤ górna granica normy instytucjonalnej (ULN) (w oknie przesiewowym 28 dni do przeddawkowej leukaferezy)

  • Chyba że pacjent ma udokumentowany zespół Gilberta. Pacjenci z zespołem Gilberta mogą być kwalifikowani przy całkowitej bilirubinie do 3 × ULN, pod warunkiem że bilirubina bezpośrednia jest w granicach normy i według uznania badacza
• Aspartanian aminotransferazy (AST) (serum glutamic-oxaloacetic transaminase [SGOT]) ≤ 1,5 × instytucjonalna ULN (w oknie przesiewowym 28 dni do przeddawkowej leukaferezy)
• Alanina aminotransferaza (ALT) (serum glutamic pyruvic transaminase [SGPT]) ≤ 1,5 × instytucjonalna ULN (w oknie przesiewowym 28 dni do przeddawkowej leukaferezy)
• Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 instytucjonalna ULN (w oknie przesiewowym 28 dni do przeddawkowej leukaferezy)
• Stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 2,0 mg/dL lub 177 μmol/L lub klirens kreatyniny ≥ 40 mL/min (z użyciem wzoru Cockcrofta-Gaulta) (w oknie przesiewowym 28 dni do przeddawkowej leukaferezy)
• Uwaga: Wszystkie dopuszczalne odstępstwa wartości laboratoryjnych (opisane w powyższej tabeli z inną ULN) powinny być jasno udokumentowane przez prowadzącego badacza w źródłach
• Uwaga: Pacjenci nie muszą spełniać wymagań laboratoryjnych po przesiewie. W dniach leukaferezy należy odnieść się do wytycznych instytucjonalnych dotyczących kwalifikacji laboratoryjnych do leukaferezy (patrz kryteria kwalifikacyjne do leukaferezy Rube Walker Blood Center)
• Uwaga: Górna granica instytucjonalna odnosi się do górnej granicy zakresu referencyjnego ustalonej przez instytucję, w której wykonano badania laboratoryjne

• Wpływ N-803 na nienarodzony płód jest nieznany. Z tego powodu pacjenci z potencjałem rozrodczym (POCBP) i ich partnerzy z reprodukcyjną zdolnością produkcji plemników muszą zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji od rozpoczęcia leczenia, przez czas trwania udziału w badaniu i przez 7 miesięcy po zakończeniu terapii N-803. Jeśli POCBP zajdzie w ciążę lub podejrzewa ciążę podczas gdy oni lub ich partner uczestniczą w tym badaniu, powinni natychmiast poinformować swojego lekarza prowadzącego. Pacjenci z reprodukcyjną zdolnością produkcji plemników (PWSPRC) leczeni lub włączeni do tego protokołu muszą również zgodzić się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji z partnerami o potencjale rozrodczym od momentu świadomej zgody, przez czas trwania udziału w badaniu i 7 miesięcy po zakończeniu podawania

  • Uwaga: POCBP to każdy pacjent (niezależnie od płci, orientacji seksualnej, poddania się podwiązaniu jajowodów lub pozostania celibatami z wyboru) z reprodukcyjnym układem produkującym jaja, który spełnia następujące kryteria

    • Nie przeszedł histerektomii lub obustronnej owariektomii
    • Miał miesiączkę w dowolnym momencie w ciągu poprzedzających 12 kolejnych miesięcy (i dlatego nie był naturalnie pomenopauzalny przez > 12 miesięcy)
• POCBP muszą mieć negatywny test ciążowy podczas przesiewu i zgodnie z harmonogramem badania. Więcej informacji w procedurach badania
• Pacjenci muszą mieć zdolność zrozumienia i chęć podpisania pisemnej świadomej zgody i przestrzegania wymagań badania

Kryteria wykluczenia:

• Pacjenci, którzy nie wyzdrowieli z działań niepożądanych z powodu wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej (tj. mają pozostałe toksyczności > stopnia 1) z wyjątkiem łysienia, neuropatii i innych nieistotnych działań niepożądanych według National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE v 5.0) uznanych przez głównego badacza
• Jakakolwiek diagnoza medyczna, która uniemożliwiłaby oddanie białych krwinek (WBC) lub pacjenci, którzy według opinii badacza nie powinni oddawać WBC

• Pacjenci z wysokim ryzykiem krwawienia, ustalonym przez prowadzącego badacza.

  • Uwaga: Jeśli pacjenci przyjmują leki przeciwzakrzepowe, badacz ustali, czy pacjent może kontynuować leki przeciwzakrzepowe przez całe badanie, czy ich dawka musi być zmieniona do zakończenia obu procedur leukaferezy
• Pacjenci z chorobami lub stanami, które uniemożliwiłyby im przyjmowanie leków rozrzedzających krew lub pacjenci, którzy według opinii badacza nie powinni przyjmować leków rozrzedzających krew

• Pacjenci, którzy otrzymali inne leczenia IL-15 od otrzymania komórek TCR-T do rozpoczęcia leczenia badawczego (C1D1).

  • Uwaga: Poprzednie czynniki wzrostu są dozwolone według uznania prowadzącego badacza (tj. erytropoetyna (EPO), czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF) takie jak sargramostym, czynnik wzrostu pochodzenia płytkowego (PDGF), czynniki stymulujące tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) w tym filgrastym, darbepoetyna alfa

• Pacjenci z nowymi lub postępującymi przerzutami do mózgu.

  • Uwaga: Pacjenci z leczonymi przerzutami do mózgu, które są stabilne według opinii prowadzącego badacza, są kwalifikowani
• Znaczna choroba sercowo-naczyniowa, taka jak choroba serca według New York Heart Association (klasa II lub wyższa), zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed przeddawkową leukaferezą, niestabilne arytmie lub niestabilna dławica piersiowa. Aby kwalifikować się do tego badania, pacjenci powinni być w klasie 2B lub lepszej
• Pacjenci z historią reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do N-803 lub historią ciężkich alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na przeciwciała chimeryczne lub humanizowane lub białka fuzyjne

• Uczestnicy, którzy według opinii badacza nie mogą bezpiecznie lub wykonalnie otrzymywać podskórnych wstrzyknięć N-803. Przykłady obejmują:

  • Brak odpowiedniej tkanki podskórnej do wstrzyknięcia (np. z powodu kacheksji, bliznowacenia lub ograniczeń anatomicznych).
  • Znana historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do N-803, lub historia ciężkich alergicznych, anafilaktycznych lub innych reakcji nadwrażliwości na przeciwciała chimeryczne lub humanizowane lub białka fuzyjne.
  • Aktywne schorzenia skóry lub infekcje w potencjalnych miejscach wstrzyknięcia.
  • Fizyczna lub psychiczna niezdolność do tolerowania procedur wstrzyknięć podskórnych (np. silna fobia igłowa, zaburzenia ruchowe).
  • Przeciwwskazania medyczne do podawania podskórnego (np. zaburzenia krzepnięcia, ciężkie schorzenia dermatologiczne).
  • Jakiekolwiek inne czynniki, które według oceny badacza zakłóciłyby bezpieczne i wykonalne podawanie wstrzyknięć podskórnych

• Duża procedura chirurgiczna (np. operacja przewodu pokarmowego [GI], usunięcie lub biopsja przerzutu do mózgu), inna niż do diagnozy lub znana potrzeba dużej procedury chirurgicznej podczas leczenia badawczego.

  • Uwaga: Pacjenci muszą w pełni wyzdrowieć z całkowitego gojenia się rany po tej operacji przed pierwszą oceną badania, według opinii prowadzącego badacza.
  • Uwaga: Operacja i radioterapia są dozwolone po zakończeniu cyklu 5 według uznania prowadzącego badacza (tomografia komputerowa i podanie N-803 w cyklu 5 musiały już nastąpić)
• Układowa choroba autoimmunologiczna obecnie wymagająca leczenia (np. toczeń rumieniowaty, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Addisona lub choroba autoimmunologiczna związana z chłoniakiem). Pacjent musi być po leczeniu przez 90 dni od rejestracji

• Historia przeszczepu narządu wymagająca immunosupresji; lub historia zapalenia płuc lub śródmiąższowej choroby płuc wymagająca leczenia steroidami systemowymi; lub historia otrzymywania terapii steroidowej systemowej lub jakiegokolwiek innego leku immunosupresyjnego ≤ 3 dni przed rozpoczęciem badania. Codzienna terapia zastępcza steroidami (np. prednizon lub hydrokortyzon w dawkach ≤ 10 mg/dzień prednizonu (lub ekwiwalent)) i kortykosteroidy stosowane do opanowania działań niepożądanych (AE) są dozwolone. Pacjenci, którzy wymagają środków immunosupresyjnych podczas udziału w badaniu, są niekwalifikowani, z wyjątkiem:

  • Stosowanie fizjologicznych dawek steroidów systemowych zastępczych jest dozwolone w dawkach ≤ 10 mg/dzień prednizonu (lub ekwiwalent, np. deksametazon 1,5 mg, metyloprednizolon 8 mg lub hydrokortyzon 40 mg).
  • Steroidy miejscowe, w tym steroidy miejscowe (np. hydrokortyzon, klobetazol), steroidy donosowe (np. flutykazon, mometazon) lub steroidy wziewne (np. budezonid, beklometazon).
  • Ograniczone kursy (< 1 tydzień) steroidów systemowych (≤ 10 mg/dzień prednizonu lub ekwiwalent) (np. u pacjentów z zaostrzeniami reaktywnej choroby dróg oddechowych lub anafilaksją u pacjentów ze znanymi alergiami na kontrast).
  • Leczenie immunosupresyjne w celu optymalnego opanowania AE związanych z układem odpornościowym, zgodnie z wskazaniami klinicznymi
• Poważna niekontrolowana choroba współistniejąca, która stanowiłaby przeciwwskazanie do stosowania badanego leku używanego w tym badaniu lub która narażałaby pacjenta na wysokie ryzyko powikłań związanych z leczeniem

• Pacjenci z niekontrolowaną chorobą współistniejącą, w tym, ale nie ograniczającą się do:

  • Nadciśnienie, które nie jest kontrolowane lekami

  • Trwająca lub aktywna infekcja wymagająca leczenia systemowego, w tym:

    • Znana aktywna infekcja ostrym lub przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, znana aktywna infekcja ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub zespół nabytego niedoboru odporności
    • Wyjątek: niepowikłane zakażenia dróg moczowych (lub zakażenia zatok i są na antybiotykach)
  • Choroba związana z (AIDS)
  • Objawowa zastoinowa niewydolność serca
  • Niestabilna dławica piersiowa
  • Arytmia serca
  • Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczyłyby zgodność z wymaganiami badania
  • Jakakolwiek inna choroba lub stan, które według prowadzącego badacza zakłóciłyby zgodność z badaniem lub naraziłyby bezpieczeństwo pacjenta lub punkty końcowe badania

• Pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem, którego naturalna historia lub leczenie ma potencjał zakłócenia oceny bezpieczeństwa lub skuteczności schematu badawczego, z wyjątkiem:

  • Rak podstawnokomórkowy skóry
  • Rak płaskonabłonkowy skóry
  • Rak szyjki macicy in situ, który przeszedł potencjalnie leczącą terapię

• Pacjentka jest w ciąży lub karmi piersią.

  • Uwaga: Pacjentki w ciąży są wykluczone z tego badania, ponieważ N-803 jest agonistą receptora interleukiny-15 (IL-15) z potencjałem działania teratogennego lub poronnego. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko działań niepożądanych u karmionych piersią niemowląt wtórnie do leczenia matki N-803, karmienie piersią powinno zostać przerwane, jeśli matka jest leczona N-803
  • Uwaga: Test surowicy będzie przeprowadzony podczas przesiewu (test ciążowy z surowicy [beta-ludzka gonadotropina kosmówkowa [β-HCG]])
• Inne warunki, które według opinii Badacza naraziłyby bezpieczeństwo pacjenta lub zdolność pacjenta do ukończenia badania
• Pacjenci, którzy muszą być na jednoczesnym leczeniu przeciwnowotworowym (np. chemioterapia, immunoterapia, terapia cytokinowa [z wyjątkiem erytropoetyny]) przez cały udział w badaniu

• Pacjenci, którzy mieli wcześniejsze stosowanie leków o wąskim indeksie terapeutycznym, które są substratami głównych enzymów CYP450 w ciągu 28 dni od pierwszego podania leku badawczego według uznania prowadzącego badacza, w tym, ale nie ograniczając się do:

  • Takrolimus
  • Cyklosporyna
  • Syrolimus
  • Ewerolimus
  • Warfaryna
  • Fenytoina
  • Midazolam
  • Tamoksyfen
  • Kodeina
  • Erlotynib
• Pacjenci, którzy mieli wcześniejsze stosowanie leków towarzyszących, które wydłużają odstęp QT/skorygowany QT (QTc) w ciągu 28 dni od wizyty pierwszego podania leku badawczego według uznania prowadzącego badacza
• Pacjenci, którzy mieli wcześniejsze terapie biologiczne lub chemioterapię w ciągu 28 dni od wizyty przeddawkowej leukaferezy, lub radioterapię w ciągu 14 dni od wizyty przeddawkowej leukaferezy
• Pacjent musi przejrzeć i podpisać dokument świadomej zgody przed jakimikolwiek działaniami badawczymi. Rejestracja pacjentów jest zakończona w NOTIS